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藥物臨床試驗檔案的專業(yè)性相對較強。藥物臨床試驗檔案能夠初步評價出藥物對人體的安全性，檢測出人體體內(nèi)的抗藥能力并促進藥代動力學(xué)的進一步研究，為制藥方提供了有效的臨床依據(jù)。藥物臨床試驗檔案在臨床治療中屬于評價階段，其作用是對藥品使用者進行用藥評價并進行相關(guān)記錄，通過試驗結(jié)果確定藥品的可用性和安全性，明確用藥風(fēng)險，為藥品申請生產(chǎn)提供有效信息。藥物臨床試驗是由申請人自愿參加藥品應(yīng)用型研究，其目的是為了監(jiān)測藥品的臨床效果以及藥品使用后的相關(guān)不良反應(yīng)，評價普通患者和特殊患者使用藥物的經(jīng)濟能力和安全性。在試驗結(jié)果的基礎(chǔ)上，盡可能減少患者藥品用量，降低患者體內(nèi)的抗藥性[1]。藥物臨床試驗檔案應(yīng)分類保存并保證其信息的完整性。藥物臨床試驗檔案的原始資料較為復(fù)雜且信息量較大，在管理藥物臨床試驗檔案時，要有序的整理檔案確保藥物臨床試驗檔案的完整性、安全性、可靠性，將藥物臨床試驗檔案完好無損的保存在檔案室。信息記錄人員要保證試藥者信息的保密性，保護一手資料，從源頭上杜絕試藥者信息的外漏。試藥者的個人信息、新型藥品的處方、藥品的制作工藝等都受法律保護，其保密性具有相應(yīng)的法律效應(yīng)。藥物臨床試驗部門應(yīng)該申請信息的保護，實驗的相關(guān)資料只對國家藥監(jiān)機構(gòu)、臨床試藥部門、申辦方開放，不得私自將信息外泄[2]。
藥物臨床試驗檔案管理的現(xiàn)狀和對策
目前我國存儲檔案空間不充裕，大量的臨床資料雖然會保存在電子檔案中，但是大量的原始資料和紙質(zhì)版檔案仍然需要巨大的檔案存儲空間。每一位試藥者，其體檢結(jié)果、用藥時間、用藥劑量、臨床效果等信息都要進行詳細(xì)的記錄并存儲于檔案室，這就要求檔案管理部門提供足夠大的檔案存儲空間，檔案存儲空間有限是目前需要解決的問題之一。隨著科技的發(fā)展，醫(yī)療記錄水平也在不斷提高，電子病歷需要進一步的升級，實現(xiàn)原始病例的電子錄入并實現(xiàn)新技術(shù)的普及。有效的對藥物臨床試驗檔案進行管理，電子檔案和數(shù)字化檔案逐漸取代紙質(zhì)版檔案，在降低對檔案存儲空間的同時，也實現(xiàn)了高效的檔案調(diào)取和檔案管理[3]?？茖W(xué)技術(shù)與醫(yī)療管理相結(jié)合，實現(xiàn)高效管理藥物臨床試驗檔案。臨床試藥的時間相對較長，長時間高頻率的記錄就提高了對于管理的有效性的要求。長時間高頻率的記錄信息就要求信息采集者具有^高的責(zé)任心，同時應(yīng)具有足夠的耐心和細(xì)心，仔細(xì)整理檔案并保存。信息的收集是藥物臨床試驗檔案管理的重點，也是藥物臨床試驗檔案管理的基礎(chǔ)。只有清晰的收集到信息，才能對藥物臨床試驗檔案進行高效的管理。與此同時，檔案管理人員還要重視藥物臨床試驗后試驗結(jié)果的總結(jié)，并對信息采集不足之處進行及時的補充。
管理藥物臨床試驗檔案的工作人員需要有較高的相關(guān)專業(yè)知識、具有責(zé)任心且有一定的管理能力[4]。在試藥者用藥之前，試藥者必須做全身檢查，確保其身體條件符合試藥要求。藥物臨床試驗檔案管理人員必須按照國家的相關(guān)規(guī)定對現(xiàn)有檔案進行管理，規(guī)范藥物臨床試驗檔案的管理流程，重視原始信息的收集，保證其真實性和安全性。管理人員在其工作中不僅要細(xì)心仔細(xì)，還要具有不斷學(xué)習(xí)的精神，不斷提高自身的管理能力，進而促進藥物臨床試驗檔案的有效管理，為醫(yī)學(xué)研究事業(yè)提供有效的信息，加快我國醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[5]。
參考文獻：
[1] 杜彥萍，黃習(xí)文，楊忠奇，等. 藥物臨床試驗檔案管理[J]. 中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，09（5）：135-136.
[2] 吳建元，鄒曉h，黃建英，等. 機構(gòu)辦公室加強藥物臨床試驗規(guī)范化管理探討[J]. 中華醫(yī)學(xué)科研管理雜志，2011，24（2）：86-89.
從我院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室歸檔資料中檢索2008年1月~2014年10月進行的藥物臨床試驗40項，受試者病歷1351例，門診病歷927例，住院病歷424例。
1.2方法
對藥物臨床試驗歸檔資料進行回顧性分析，記錄藥名、臨床試驗時間，分析各項目受試者招募方式、招募策略、招募完成率以及影響因素。對受試者尤其是脫落病例的資料進行總結(jié)，分析脫落的原因以及因受試者個人因素、治療環(huán)境、疾病、藥物因素等影響受試者依從和脫落的情況。
1.3統(tǒng)計學(xué)方法
所有數(shù)據(jù)輸入SAS統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1國內(nèi)與國際多中心臨床試驗招募情況比較
40項藥物臨床試驗中，34項為國內(nèi)申辦方發(fā)起的臨床試驗，6項為國際多中心臨床試驗。國際多中心臨床試驗均完成預(yù)期的受試者招募計劃，而國內(nèi)項目中有88.2%項目完成招募計劃，有11.8%項目延長招募期后仍未完成招募計劃。招募方式均以我院患者數(shù)據(jù)庫為主，除此之外，國際多中心均設(shè)計有招募廣告等其他招募方式，16.7%對招募策略進行了描述，而國內(nèi)項目20.5%設(shè)計有其他招募方式，均未描述招募策略。國際多中心項目均委托國內(nèi)合同研究組織（CRO）承接，且針對各項目配備專職的臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）。而國內(nèi)項目只有38.2%委托CRO負(fù)責(zé)，只有17.6%項目配備CRC。
2.2受試者脫落原因分析
1351例受試者中，脫落受試者76例，總脫落率為5.63%。其中，國際多中心項目受試者152例，脫落9例，脫落率為5.92%；國內(nèi)項目受試者1123例，脫落67例，脫落率為5.97%。對每例受試者的脫落原因進行分析，以失訪和療效欠佳為主要的脫落原因。
2.3受試者脫落影響
影響因素分析經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，某些受試者個人因素、環(huán)境因素、疾病因素以及藥物因素均對受試者脫落產(chǎn)生影響。受試者個人因素中，年齡和地理因素是影響脫落的主要因素，其中，年齡>65歲者、外地受試者的脫落率高于其他受試者（P<0.05）；環(huán)境因素中，門診受試者的脫落率高于住院受試者（P<0.05）；疾病因素中，病情嚴(yán)重者的脫落率要高于病情較輕者（P<0.05）；藥物因素中，口服藥物的脫落率高于注射和吸入藥物，發(fā)生不良反應(yīng)受試者的脫落率高于其他受試者（P<0.05）。
3討論
3.1受試者招募管理影響因素及其對策
3.1.1受試者招募管理影響因素分析
受試者招募是臨床試驗開展的第一步，其效果直接影響整個臨床試驗的進度和質(zhì)量。本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，國際多中心臨床試驗招募質(zhì)量優(yōu)于國內(nèi)項目，可能與其委托CRO承接項目、配備CRC專職參與招募、設(shè)置多樣化招募方式等有關(guān)。CRO是通過合同研究形式對制藥企業(yè)在藥物研發(fā)過程中提供專業(yè)化服務(wù)的一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的機構(gòu)，CRO的參與可使臨床試驗專業(yè)化和高效率化。而國內(nèi)臨床試驗基于經(jīng)費等原因，大多數(shù)不委托CRO，申辦方本身對臨床試驗的專業(yè)度不夠，有些項目雖然設(shè)計了招募廣告，但缺乏招募策略，許多只流于形式，在受試者招募工作中并未真正發(fā)揮作用，這些均影響國內(nèi)項目的招募質(zhì)量。制訂并實施有針對性的受試者招募策略可提高招募效率及質(zhì)量。具體步驟如下：第一步首先考慮適應(yīng)證，預(yù)估目標(biāo)適應(yīng)證患者的招募難度。如糖尿病等慢性病的受試者招募相對比較容易；而發(fā)病率較低的危重、急性病的招募則相對比較困難。然后，應(yīng)根據(jù)試驗特點及招募難度，選擇一種或多種招募方式以期招募到足夠數(shù)量的受試者。傳統(tǒng)的招募主要依靠本試驗機構(gòu)研究者的患者資源，廣告或網(wǎng)絡(luò)等其他招募方式也可利用。不同的招募方式各有利弊。如招募廣告，具有較強針對性，但無法保證招募數(shù)量。而社區(qū)義診專家咨詢會，可在短時間內(nèi)招募到大量患者，但針對性較弱。第三步，制訂招募策略，即針對不同的招募方式，確定招募人員、場地、招募流程以及注意事項等。第四步，招募的實施。受試者的招募工作主要包括招募受試者、篩選合格的受試者和獲得受試者的知情同意三個環(huán)節(jié)。研究者作為主要的招募人員，其與受試者的交流是招募成功的關(guān)鍵因素。
3.1.2受試者招募管理對策
為了提高受試者招募效率，針對招募管理的各個環(huán)節(jié)，我院采取了以下措施：
3.1.2.1優(yōu)化試驗方案要求
主要研究者必須參加方案討論會并有相應(yīng)的記錄，主要就是積極參與試驗方案的設(shè)計，對其科學(xué)性以及可操作性進行反復(fù)論證和必要的咨詢，優(yōu)化方案，盡可能減少隨訪頻次，利于受試者的管理。如納入排除標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格容易導(dǎo)致受試者招募困難。
3.1.2.2接待潛在受試者
各專業(yè)設(shè)置專門的藥物臨床試驗門診招募窗口，張貼及發(fā)放藥物臨床試驗的相關(guān)宣傳資料。專業(yè)門診處指定研究護士負(fù)責(zé)接待來訪受試者或感興趣的患者，由其引導(dǎo)至?？崎T診室進行進一步的知情同意?；蛘呃脤＞€電話對咨詢患者進行疑問解答。
3.1.2.3發(fā)展?jié)撛谑茉囌?/p>
各專業(yè)科室設(shè)置專業(yè)秘書1名，專業(yè)研究護士1名。①建立患者數(shù)據(jù)庫，對于臨床患者，記錄其病史、治療史等，定期進行電話隨訪，指導(dǎo)其治療，產(chǎn)生良好的醫(yī)患關(guān)系，從而培養(yǎng)潛在的受試者。②建立受試者檔案，對所有參加過臨床試驗的受試者建立專門數(shù)據(jù)庫，記錄受試者的一般信息、參與臨床試驗信息以及對臨床試驗的認(rèn)同，對其參與的試驗依從性進行評估并記錄在案。一方面有助于研究者對受試者進行招募及篩選，另一方面也有助于避免職業(yè)試藥人的納入。③發(fā)展社區(qū)醫(yī)院，各專業(yè)科室與有條件的社區(qū)醫(yī)院建立協(xié)作關(guān)系，定期到社區(qū)開展健康講座和義診活動，通過不斷的宣講和溝通，使患者逐漸從當(dāng)初的不理解和抵觸轉(zhuǎn)變成了積極參與和宣傳。
3.1.2.4充分知情，提高招募質(zhì)量及效率
啟動培訓(xùn)時，應(yīng)使研究者熟悉知情同意及納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以保證招募質(zhì)量。為研究者制作納入排除標(biāo)準(zhǔn)口袋卡，并配備專職的CRC，以協(xié)助研究者完成招募工作。
3.2受試者依從性管理影響因素及其對策
3.2.1受試者依從性管理影響因素
受試者的依從性是保證試驗方案用藥的關(guān)鍵因素，直接影響研究結(jié)果的真實性和可靠性。但受試者的依從性往往受到很多因素的影響，如受試者本身的因素、環(huán)境因素、疾病因素以及藥物因素等。不依從或依從性差，常導(dǎo)致脫落的發(fā)生，從而引起結(jié)果偏倚。本次調(diào)研即以脫落病例為基礎(chǔ)，尋找影響受試者依從性的因素。①受試者個人因素中，年齡大和外地受試者可能由于記憶力差或距離遠(yuǎn)而造成依從性低。但受試者文化程度和既往臨床試驗經(jīng)歷未發(fā)現(xiàn)與脫落有關(guān)，與以往結(jié)果有所出入，可能是本次調(diào)研試驗項目數(shù)量有限，或者脫落與依從性差并不完全等同，有待以受試者的依從性為指標(biāo)進行深入研究。②環(huán)境因素中，我院門診受試者脫落率高于住院患者，主要原因可能是醫(yī)護人員直接督導(dǎo)的缺失。③疾病因素中，病情較重的受試者脫落率較高，可能是患者對試驗藥物期望較大，若服藥后癥狀無立即緩解或癥狀加重，就會對試驗藥物產(chǎn)生懷疑，從而抵觸試驗。但病情較輕的受試者也容易依從性差，如某些患者常自覺已康復(fù)而拒絕繼續(xù)服藥或回訪。④藥物因素中，不良反應(yīng)未及時處理，易造成受試者對服藥的抗拒心理，導(dǎo)致依從性差。另外，我院受試者中口服藥物的脫落率最高，可能與其多為門診受試者有關(guān)。
3.2.2受試者依從性管理對策
我院通過本次調(diào)研識別可能發(fā)生不依從的各種潛在因素，并對受試者進行了貫穿全過程的依從性管理，具體措施如下：
3.2.2.1重視試驗早期受試者依從性管理
①篩選時進行依從性預(yù)評估：研究者應(yīng)熟悉受試者脫落的常見因素，根據(jù)受試者的年齡、住址等基本信息，對其依從性進行初步評估，盡量選擇依從性佳的受試者。②充分的知情同意：充分地獲得知情同意可以幫助受試者正確理解臨床試驗的意義和目的，了解整個試驗，增加受試者完成試驗的信心，為后續(xù)訪視的良好依從性提供保證。③入組后依從性教育跟進：對存在依從性高危因素的受試者，要重點加強受試者及其家屬的交流，使其加強對藥物和治療的理解，明確表明依從性的重要性及其益處，并發(fā)動家屬監(jiān)督。
3.2.2.2重視試驗進展各階段的細(xì)節(jié)管理
①建立受試者聯(lián)絡(luò)表，登記固話、手機、住址等信息，確保與受試者建立有效的溝通方式，防止其因移居或更換手機造成的失訪與脫落。②建立受試者隨訪卡，以其入組時間為基線制訂訪視時間表，由研究護士或CRC提醒受試者按時回訪。對未按時隨訪者，及時電話追蹤。對老年受試者及易忘事者注意增加提醒頻次。③建立愛心貼，愛心貼上注明受試者參加試驗概況、禁忌藥物，以及研究者或CRC的聯(lián)絡(luò)方式，貼在受試者的常用病歷上，一方面便于受試者在外院就診時提醒醫(yī)生避免使用試驗禁用藥物；另一方面，在研究者與受試者之間建立良性信息反饋途徑，增強了受試者主動參與試驗的熱情，提高受試者依從性。④建立用藥日記卡，主要針對門診口服或吸入試驗藥物，以訪視期為單位，要求受試者自行記錄服藥時間、藥物劑量、不良反應(yīng)和合并用藥等，實現(xiàn)受試者的自我管理及自我監(jiān)督。⑤堅持持續(xù)督導(dǎo)，每次訪視時，與受試者一同點藥，檢查用藥日記卡，了解受試者服藥情況，既可檢查受試者的依從性，又可強化依從性教育。
3.2.2.3重視配套的健康教育及咨詢服務(wù)
①各專業(yè)利用壁報欄廣泛開展健康教育，定期發(fā)放健康教育手冊，普及疾病防護知識，向受試者及家屬進行疾病知識、用藥方法、注意事項和日常生活管理方面的宣教，提高受試者及家屬對疾病及治療的認(rèn)知水平。針對特殊的用藥群體，如老年受試者或理解能力差的受試者，應(yīng)作為用藥教育的重點。②提供咨詢服務(wù)，受試者對于病情、治療或試驗藥物存在的不理解或錯誤認(rèn)識，研究者應(yīng)及時解答，不僅可以在醫(yī)患之間形成一個良好的信息反饋體系，而且可掌握患者病情的動態(tài)變化，使受試者在試驗過程中感到安全、放心和被重視，預(yù)防不依從的發(fā)生。尤其是針對不良反應(yīng)，研究者除了及時處理外，還必須詳細(xì)解釋，爭取受試者的理解與合作，可減少不依從的發(fā)生。
藥物臨床試驗是新藥研究開發(fā)過程中的一個重要環(huán)節(jié)，其研究結(jié)果的各項數(shù)據(jù)為新藥審評和批準(zhǔn)上市提供科學(xué)、準(zhǔn)確、可靠的依據(jù)。試驗用藥物是指臨床試驗中用作試驗或?qū)φ盏乃幬?、藥品或安慰劑，包括試驗藥物及對照?安慰劑或陽性對照藥物)［1］。試驗藥物(上市后研究除外)均未上市，僅用于入組該臨床研究的受試者，不得挪作他用，不得在市場上銷售，也不能將試驗藥物交給其他非臨床試驗者。由于試驗藥物安全性和療效的不確定性，為了保障受試者的權(quán)益，加強試驗用藥物的管理至關(guān)重要。建立一套完備的藥物管理體系，加強研究藥物的全過程管理是保證臨床試驗數(shù)據(jù)真實可靠的基礎(chǔ)。本文對目前臨床試驗藥物的管理以及各個環(huán)節(jié)的注意要點進行探討。
1臨床研究藥物管理模式
目前臨床研究藥物管理模式主要分為三類，專業(yè)組管理模式(目前已很少使用)、機構(gòu)與專業(yè)組共同管理模式和臨床研究中心藥房管理模式。傳統(tǒng)的藥物管理采用專業(yè)保管、機構(gòu)監(jiān)管的模式，由專業(yè)組藥物管理員負(fù)責(zé)藥物的接收、儲存、發(fā)放及回收等，機構(gòu)辦不定期到各專業(yè)進行檢查。該種管理模式存在較多問題，如專業(yè)組溫濕度記錄不及時，未實行專人專柜專鎖管理等，較易造成藥物存放溫濕度不達標(biāo)，或非受試者有機會接觸研究藥物等，客觀上無法保證受試者的用藥安全。因此，試驗藥物的中心化管理將成為大勢所趨。
2研究藥物的管理要點
2.1藥物管理員的授權(quán)與管理
由于中心藥房藥物管理員參與臨床試驗藥物的接收、發(fā)放及回收，因此主要研究者(PI)需對即將參與該試驗藥物管理的所有藥物管理員進行授權(quán)，藥物管理員參加項目啟動會［2］，由申辦方根據(jù)方案進行藥物管理培訓(xùn)，確認(rèn)工作流程、處方及表格等，必要時可對藥物管理員進行單獨的藥物管理培訓(xùn)，使其熟練掌握藥物的特點、保存條件以及管理要求。建議項目組仍授權(quán)一名藥物管理員，負(fù)責(zé)與中心藥房的聯(lián)系與協(xié)調(diào)，對項目組領(lǐng)取但還未發(fā)放給受試者使用的藥物進行保存、發(fā)放、回收等。
2.2藥物的接收
藥物的接收實際上應(yīng)該有藥物的驗收和交接兩個過程。在驗收過程中需要注意:①藥物管理員核對所接收藥物的名稱、劑型、劑量、規(guī)格、有效期、批號、數(shù)量、包裝與標(biāo)簽、貯存條件、藥物檢驗報告及試驗用藥物運貨單等是否符合要求，是否與國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)臨床試驗批件和與試驗方案規(guī)定相一致，有無破損;②該藥物的生產(chǎn)方是申辦方還是申辦方委托其他單位生產(chǎn)，需詳細(xì)查驗生產(chǎn)方的資質(zhì)、產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)證書中審批的劑型是否與試驗藥物劑型一致;③對于初始生產(chǎn)的申辦方?jīng)]有GMP證書，申辦方是否提供足夠的證據(jù)證明試驗藥物在達到GMP要求的車間里生產(chǎn);④應(yīng)仔細(xì)核對隨藥品附送的溫濕度記錄儀所記錄的運送過程中的溫濕度記錄是否符合藥物保管的要求，并導(dǎo)出或打印留存，如不符合要求應(yīng)拒收，并及時與申辦方聯(lián)系處理事宜;⑤對于特殊保存條件的藥物，在驗收過程中應(yīng)在滿足其溫濕度條件的場所進行驗收，以保證溫濕控不斷鏈;⑥陽性對照藥必須是已被批準(zhǔn)上市使用的正式產(chǎn)品并且有產(chǎn)品合格報告。雙盲雙模擬試驗研究藥物的外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征是否與安慰劑一致。藥物在交接的過程中應(yīng)注意:①需要與申辦方一起驗收和交接，如為快遞，申辦方需隨藥物提供已經(jīng)簽字的藥物驗收與交接單，藥物管理員需同時保存交接單和快遞單據(jù);②藥物的數(shù)量應(yīng)以最小包裝為計量單位，并同時規(guī)定在以后的保存、發(fā)放、使用、回收、銷毀記錄中以相同的計量單位，以免無法核對藥物的數(shù)量;③如為專業(yè)組管理藥物，機構(gòu)藥物管理員需將驗收合格的藥物分批次轉(zhuǎn)交給項目組的藥物管理員，并做好交接記錄。
2.3藥物的保存
藥物的保存對臨床研究中心藥房有硬件要求:①配有專用藥柜和藥品冷藏箱，要求專柜專鎖專人保管;②藥物的貯存環(huán)境要求避光通風(fēng)，防盜、防火、防潮、防鼠、防蟲，配置加濕器和除濕機(或空調(diào)除濕)調(diào)節(jié)溫濕度，且有雙路電源控制等保護措施;③設(shè)置陰涼庫和常溫庫，滿足試驗藥物的儲存溫度要求;④中心藥房需配備數(shù)字化溫度監(jiān)控系統(tǒng)(有計量部門的校準(zhǔn)證書)，管理人員通過手機短信報警監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)設(shè)施與條件達不到儲藏要求的，及時報告和維護;⑤如為中心藥房與專業(yè)組共同管理的模式，藥物交接到專業(yè)后，由專業(yè)組藥物管理員進行記錄，原則上記錄每天的最高溫度和最低溫度，其目的是確認(rèn)藥物在存放過程中是否有超溫情況的發(fā)生;⑥如果藥物管理員確實因特殊原因無法記錄溫濕度，而且也無法委托授權(quán)其他藥物管理員進行記錄時，可先行委托臨床協(xié)調(diào)員(CRC)、研究生或者其他醫(yī)師代為記錄溫濕度并簽字，之后藥物管理員對溫濕度記錄進行檢查，并簽字確認(rèn)，切不可偽造溫濕度記錄;⑦配備數(shù)字化溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)的中心藥房需定期導(dǎo)出溫濕度記錄，并由藥物管理員簽字確認(rèn)。如遇超溫報警等，藥物管理員需及時調(diào)整溫控，采取補救措施，如更換備用冰箱，打開空調(diào)等，并將此次超溫報警詳細(xì)記錄，交機構(gòu)辦、申辦方等確認(rèn)研究藥物是否可以繼續(xù)用于臨床試驗。
2.4藥物的發(fā)放與使用
研究者負(fù)責(zé)藥物的使用和處方(醫(yī)囑)的開具。藥物發(fā)放時，藥物管理員需注意:①核對受試者姓名、性別、年齡、藥物編號、數(shù)量、劑型、規(guī)格、用法用量、研究者簽字等。②藥物發(fā)放數(shù)量以最小包裝計算，研究者開具處方(醫(yī)囑)后委托研究醫(yī)師、研究護士、經(jīng)授權(quán)的CRC或受試者取藥。③對于門診受試者，研究者開具一次訪視期的用量，可由受試者自行領(lǐng)藥。如受試者不方便親自取藥，需由受試者指定的人員代領(lǐng)藥，并簽字注明關(guān)系。④藥物管理員按照患者來的先后順序，依照隨機表依次發(fā)藥，隨機入組，避免任意選號［3］。⑤藥物領(lǐng)取后由受試者自行保管，藥物管理員和研究者需向領(lǐng)藥人解釋藥物的用法用量、藥物貯存條件等。⑥研究者需在研究病歷(或門診病歷)中記錄受試者使用藥物的情況，受試者需填寫申辦方提供受試者用藥日記卡(如有)。⑦對于住院受試者，研究者開具一天的試驗藥物用量，由研究醫(yī)師、研究護士或CRC取藥。研究者需在住院病歷的病程記錄中詳細(xì)記錄受試者試驗藥物的使用情況，并在住院醫(yī)囑中開具試驗用藥物，執(zhí)行醫(yī)囑的研究護士應(yīng)在住院病歷中記錄執(zhí)行情況。⑧根據(jù)目前的醫(yī)療常規(guī)，藥物領(lǐng)取后存放在專業(yè)組藥物儲存設(shè)施中，并記錄保存期間的溫濕度。⑨研究者、研究護士、已授權(quán)的CRC領(lǐng)藥后，需與受試者進行交接，確認(rèn)藥物的編號、數(shù)量等，由雙方簽字確認(rèn)，做好交接記錄。⑩在受試者每次隨訪時，研究者需在醫(yī)院管理信息系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))中查詢受試者本隨訪期是否在門診就診過或者是否住院，同時要仔細(xì)詢問受試者是否到其他醫(yī)院就診或住院，詳細(xì)記錄就診或住院的診斷［判定是否記錄不良事件(AE)或嚴(yán)重不良事件(SAE)］、開具的藥物(記錄合并用藥)，并簽字。
2.5藥物的回收與銷毀
受試者下次來藥房取藥時，需將上一個訪視期的剩余藥品及空包裝返還藥房。藥物管理員在回收藥物時需注意:①仔細(xì)核對藥物數(shù)量至最小包裝，檢查藥物是否有缺失，如有藥物缺失，藥物管理員需詳細(xì)記錄藥物遺失原因，并對受試者進行教育，囑咐其妥善保存藥物。②注意回收藥物的包裝，并將藥物回收及空包裝回收信息詳細(xì)記錄。③保存完整的回收和銷毀記錄。試驗結(jié)束后，藥物管理員記錄剩余藥物的品名、規(guī)格和數(shù)量，注意回收藥物的包裝、性狀及規(guī)格，按原定試驗方案退回申辦者，藥物回收單上需由藥物管理員及申辦方共同簽字確認(rèn)。④機構(gòu)不得自行對藥物及空包裝進行銷毀，通常由申辦方按照規(guī)定進行銷毀，并將銷毀證明返還給機構(gòu)辦存檔。⑤對于注射劑沒有用完的藥液，藥物管理員或執(zhí)行醫(yī)囑的護士按照醫(yī)院的醫(yī)療常規(guī)進行傾倒或其他處理，并保存好記錄。對于細(xì)胞毒類藥物、生物制劑、血液制品等空包裝確實具有污染環(huán)境、對人身造成損害的，空包裝可以按照醫(yī)院的醫(yī)療常規(guī)進行銷毀，但需要申辦方對剩余藥物和空包裝自行處置的授權(quán)，藥物管理員需要保存好與醫(yī)療垃圾回收人員的詳細(xì)交接記錄和申辦方的授權(quán)記錄。
2.6資料的歸檔
試驗結(jié)束后，藥物管理員需仔細(xì)核對是否有完整的藥物庫存表、發(fā)放及回收記錄表、溫濕度記錄、銷毀記錄、處方等，并將上述資料在試驗結(jié)束后及時交機構(gòu)辦存檔。
3臨床試驗藥物的質(zhì)控檢查與監(jiān)查
對于藥物保存、發(fā)放、使用、回收的質(zhì)量控制由機構(gòu)辦質(zhì)量管理員在進行項目質(zhì)量檢查時進行監(jiān)管。機構(gòu)辦質(zhì)量管理員需不定期的到中心藥房和專業(yè)組進行質(zhì)控，質(zhì)控的重點包括:①藥物的發(fā)放、使用、回收記錄的填寫是否及時，是否記錄到最小包裝，能否做到帳物相符;②溫濕度記錄是否及時，如遇超溫報警，是否上報;③藥物保存是否做到專柜上鎖，專人負(fù)責(zé);④是否按試驗方案進行發(fā)藥，如是否破壞隨機、藥物用法用量是否與方案一致等;⑤所有藥物是否均在效期內(nèi);⑥關(guān)鍵數(shù)據(jù)有無異常修改;⑦是否回收藥物和空包裝;⑧特殊藥物的使用是否符合國家的法律法規(guī);⑨藥物管理員是否從事超出該研究項目授權(quán)范圍以外的工作。發(fā)現(xiàn)上述問題后，由機構(gòu)辦質(zhì)量管理員出具質(zhì)控反饋，藥物管理員針對存在的問題進行整改，并將整改反饋報告上交機構(gòu)，由機構(gòu)辦質(zhì)量管理員再次進行檢查，完成質(zhì)量環(huán)(PDCA)循環(huán)，直至問題解決。監(jiān)查員來研究中心進行監(jiān)查時，需到中心藥房監(jiān)查研究藥物的管理，發(fā)現(xiàn)問題及時與藥物管理員及研究者溝通，并在中心藥房留存監(jiān)查記錄，待試驗結(jié)束后歸檔。藥物管理員需隨時配合申辦者的監(jiān)查工作，接受監(jiān)查員對研究藥物的接收、發(fā)放、使用和回收全過程的監(jiān)查。臨床試驗中研究藥物的管理貫穿試驗于全過程，加強研究藥物的管理是避免試驗結(jié)果的偏差、保證藥物臨床試驗質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)之一。藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室作為臨床試驗質(zhì)量管理部門，需制定符合本機構(gòu)實際情況，且兼具可行性的試驗用藥物管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以保證試驗結(jié)果的科學(xué)性、可靠性、真實性，從而不斷提高我國的藥物臨床試驗的整體水平。
參考文獻:
［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局．藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范［EB/OL］．2003－08－06［2015－12－01］．
【中圖分類號】R712.12 【文獻標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）03-0071-01
藥物臨床試驗工作是一項涉及多專業(yè)、多學(xué)科、多部門聯(lián)合行動協(xié)調(diào)完成的復(fù)雜工程。它所獲得的結(jié)果必須符合科學(xué)性和真實性。在工作進行中要求嚴(yán)格按照試驗方案執(zhí)行并且滿足安全原則、科學(xué)原則、客觀原則和合理原則。到目前為止，全國也僅有390家左右的醫(yī)院獲得了藥物臨床試驗資質(zhì)。面對我國巨大的藥品市場和眾多的藥品生產(chǎn)企業(yè)的需求，繁重的試驗任務(wù)又使得這些醫(yī)院略顯力不從心。故如何標(biāo)準(zhǔn)而高效地完成藥物臨床試驗工作的任務(wù)擺在我們面前。解決這個艱巨任務(wù)的關(guān)鍵就在于創(chuàng)新式管理臨床試驗。
1 藥物臨床試驗
1.1定義
藥物臨床試驗是按照制定的方案組織偌干受試者進行治療和獲取數(shù)據(jù)從而對治療藥物進行評價的科學(xué)試驗活動。此活動還必須符合倫理學(xué)要求；此活動必須基于治療疾病為目的。
1.2藥物臨床試驗的宗旨
藥物臨床試驗必須在安全、科學(xué)、客觀、可行的條件下進行，且得到的結(jié)果必須科學(xué)和可靠為原則。其中的安全性要求指的是保證受試者的生命安全，使其最大限度受益和給其帶來的損傷要盡可能的低；客觀性要求是指真實體現(xiàn)客觀情況不加入意愿傾向；科學(xué)性要求指的是臨床試驗應(yīng)符合科學(xué)規(guī)律；可行性要求指的是該試驗的可實現(xiàn)程度要好。[1]
1.3我國藥物臨床試驗情況
我國藥物臨床試驗體系從1997年初創(chuàng)構(gòu)架。該體系自從建立就承擔(dān)著繁重的藥物臨床試驗工作，同時它又經(jīng)歷著從刻板照搬美國歐盟管理模式逐漸向據(jù)有中國特色和地區(qū)特點的方向更新發(fā)展過程。對藥物臨床試驗管理工作的要求（復(fù)核驗收）[1]從真實性為準(zhǔn)逐漸過渡到目前的規(guī)范性標(biāo)準(zhǔn)。面對我國目前市場對新藥數(shù)量、品種的需求，藥物臨床試驗任務(wù)仍然非常艱巨，同時，隨著醫(yī)藥科技的進步和社會的成熟醫(yī)學(xué)服務(wù)的規(guī)范性要求也越來越高。所以，我國藥物臨床試驗工作面臨的局面是任務(wù)繁重、必須發(fā)展。
2 藥物臨床試驗的內(nèi)容
從神農(nóng)嘗百草的簡單試探性驗證法到今天系統(tǒng)而規(guī)范的科學(xué)研究，藥物臨床試驗工作已經(jīng)發(fā)生了天翻地覆的變化。到目前，臨床試驗工作已成為多人群、多專業(yè)協(xié)調(diào)運行的復(fù)雜學(xué)科。[2]
2.1藥物臨床試驗涉及的專業(yè)
從藥物臨床試驗的流程順序來歸納，其涉及的專業(yè)和部門有：生物統(tǒng)計學(xué)、醫(yī)學(xué)、護理學(xué)、藥學(xué)、社會倫理學(xué)、生物檢測學(xué)、化學(xué)檢驗學(xué)、信息管理學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計學(xué)、財務(wù)管理學(xué)、文獻檔案管理學(xué)以及數(shù)理統(tǒng)計部門、專業(yè)科室、藥物臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會、檢驗科、放射科、心電圖室、B超室、CT室、計算機信息中心、財務(wù)部等部門。整體上看，藥物臨床試驗是一個要求協(xié)調(diào)性非常高的工作。[3]
2.2藥物臨床試驗涉及到人群
從臨床試驗的從屬關(guān)系看它可分為兩部分。第一部分（執(zhí)行試驗人群）如：醫(yī)生團隊為主的研究者人群；申辦方代表為主的研究申辦人群；試驗相關(guān)檢驗、檢查人群；藥物臨床試驗倫理委員會；藥物臨床試驗機構(gòu)人員等。第二部分為受試者人群。
2.3藥物臨床試驗流程
我國藥物臨床試驗經(jīng)過多年的摸索與調(diào)整目前基本定型為三個部分：預(yù)備階段、運行階段、總結(jié)備案階段。
預(yù)備階段：申辦企業(yè)從國家食品藥品監(jiān)督管理局獲得臨床試驗批件、組織牽頭和參加單位進行方案討論會、準(zhǔn)備試驗藥物、簽訂合同（申辦方與研究單位）、交接物品與藥物。
運行階段：申辦方或其代表（CRO公司）到研究單位召開啟動培訓(xùn)、篩選受試者及執(zhí)行試驗方案、進行規(guī)定的訪視和相應(yīng)檢查、監(jiān)查、質(zhì)量控制管理。
總結(jié)階段：最后一名受試者的末次訪視為總結(jié)階段的開始，收集整理試驗數(shù)據(jù)并報統(tǒng)計中心、統(tǒng)計中心發(fā)出置疑與研究者答疑、研究者出具試驗小結(jié)表、召開所有試驗參加單位總結(jié)會、結(jié)題備案、財務(wù)部發(fā)放試驗勞務(wù)費、試驗文件備案和維護。[4]
3 藥物臨床試驗管理
藥物臨床試驗管理工作較為復(fù)雜，但可按流程的三個部分進行分段。其中試驗預(yù)備階段的管理比較簡單和相對固定，不易出現(xiàn)難以解決的問題，最復(fù)雜而繁瑣的階段為運行和總結(jié)階段。往往運行階段的問題會成為繼承性問題出現(xiàn)在總結(jié)階段而增加處理的難度甚至無法處理而宣告試驗失敗。[5]
3.1目前運行的試驗管理模式
不知從何時，藥物臨床試驗都固定在今天通行的模式，也就是對臨床試驗整體管理呈橫截面式檢查管理模式。這樣的管理和監(jiān)查會出現(xiàn)如下幾種情節(jié)：①參與試驗各部門都沒有問題或有些部門或?qū)I(yè)并沒有試驗內(nèi)容；②部分部門出現(xiàn)問題但不體現(xiàn)與其他部門或?qū)I(yè)有連帶關(guān)系的問題；③大部分部門和專業(yè)同時出現(xiàn)問題造成混亂。[6]以上情節(jié)可以導(dǎo)致兩種錯誤：第一，問題可能在管理監(jiān)控時間遺漏或不能發(fā)現(xiàn)相關(guān)聯(lián)的潛在問題。第二，多種、多個問題同時出現(xiàn)增加管理和解決問題的難度。再有一個弊端就是管理人員在同一時刻要多次轉(zhuǎn)換思維跳躍在各個試驗相關(guān)專業(yè)中，產(chǎn)生失誤和顧及不到的結(jié)果。綜上所述，目前通行的管理模式和這種模式下的管理表格增加了試驗管理的復(fù)雜性和失誤率。[7]
3.2高效的“三線式”管理方法
如果我們把試驗工作內(nèi)容從試驗起始點分工，再沿著時間軸貫穿到試驗結(jié)束，這樣就會有了試驗管理的延續(xù)性和事物邏輯性，出現(xiàn)的問題也有了條理性。比如：我們把藥物和物品作為一個關(guān)注項目，再按照時間軸跟蹤管理就會形成一條藥物及物品的流動線和在這條線上各個時刻節(jié)點上發(fā)生事件的記錄；那么把藥物臨床試驗的“各人群”做為第二個管理關(guān)注項目，把試驗狀（態(tài)包括安全性、設(shè)備情況、不良事件等）做為第三個關(guān)注項目，在整個試驗的時間段跟蹤管理就形成了“三線”管理模式。經(jīng)過我單位5年的實際運行驗證，這種管理有操作簡便、條例清晰、容易發(fā)現(xiàn)問題而解決問題簡便，并且不易出現(xiàn)管理錯誤的優(yōu)點。如果形象地理解這種模式，它就如同一列火車，兩條鐵軌分別是物流線和人群流動線，整列火車就是試驗狀態(tài)，各個交換點和訪視點就如同車站。
4 結(jié)論
國家食品藥品監(jiān)督管理局作為藥物臨床試驗的終極管理單位，只臨床試驗管理規(guī)范而從未發(fā)行統(tǒng)一的模式、模板，這其中深含著以下幾個方面的意思：
首先統(tǒng)一模板會限制藥物臨床試驗工作的發(fā)展。
其次，各地區(qū)有著不同經(jīng)濟基礎(chǔ)和管理水平，模板難以完全統(tǒng)一。
另外，統(tǒng)一模板可使真實性和可操作性降低。綜上所述，掌握臨床試驗宗旨的前提下，各研究單位積極創(chuàng)建具有本單位特點的管理模式是今后的發(fā)展趨勢。
參考文獻
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臨床試驗是指任何在人體(病人或健康志愿者)進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。由于臨床試驗的受試者為人體，具有區(qū)別于其他試驗的特殊性，必須特別重視對受試者權(quán)益的保障。知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施之一，所以如何在臨床試驗中實施知情同意更應(yīng)關(guān)注。
1知情同意的含義
知情同意是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。
2知情同意的要素
知情同意包括“知情”與“同意”兩部分，受試者在知情的基礎(chǔ)上，才能同意，應(yīng)符合完全告知、充分理解、自主選擇的原則。在對患者知情同意的過程中，有4個要素不容忽視:必要信息，充分理解，完全自愿，書面簽署［1］。
3知情同意的實施
知情同意包括知情同意書的撰寫，知情同意過程和知情同意書的簽署3個主要部分［2］，它不是一個結(jié)果，而是一個過程，貫穿整個臨床試驗。
3．1知情同意書的撰寫:
知情同意書的內(nèi)容一般包括以下幾個方面:臨床試驗的研究性質(zhì)及目的;試驗的內(nèi)容和方法;預(yù)期的受益和風(fēng)險;告知受試者參加試驗的義務(wù)與不便;告知受試者可能被分配到試驗的不同組別;告知受試者目前此種疾病的其他診治方法及每種方法可能的受益和風(fēng)險，以便受試者更好的選擇;試驗費用、保險、賠償與治療;告知受試者試驗期間可隨時了解與其相關(guān)的信息資料;試驗的自愿原則及保密原則等［2］。除此以外，一般還包括如下項目:臨床試驗名稱;受試者信息，包括臨床試驗中心名稱或編號、病人編碼、病人姓名;受試者聲明條款;在受試者發(fā)生問題或需要咨詢有關(guān)問題時的負(fù)責(zé)醫(yī)生的姓名和聯(lián)系電話;病人簽字及日期位置(需要時，包括見證人簽字及日期位置);研究者簽字及日期位置［2］。
3．2知情同意過程:
知情同意應(yīng)當(dāng)在安靜和獨立的環(huán)境下進行，以便受試者減少壓力，更好的閱讀知情同意書，并對不明白的問題及其他與試驗有關(guān)事項進行提問。必須給受試者充分的時間以便考慮是否愿意參加。執(zhí)行知情同意過程的人可以是研究者或其委托的有資格的專業(yè)人士，如研究護士。原則上應(yīng)使用受試者的母語，充分告知，知情同意書以通俗易懂的文字書寫，盡量避免使用專業(yè)術(shù)語，不能出現(xiàn)使受試者放棄合法權(quán)益的語言，也不允許含有為申辦者或研究者開脫過失責(zé)任的語言。無論研究者本人還是試驗有關(guān)人員均不能脅迫或不正當(dāng)?shù)赜绊懯茉囌咦龀鍪欠駞⒓釉囼灥臎Q定。
3．3知情同意書的簽署:
絕大多數(shù)情況下應(yīng)受試者本人或由其法定人(大多數(shù)情況為其直系親屬)簽字。如受試者或其法定人均無閱讀能力時，需一名見證人在場，受試者或其合法人作口頭同意，并由見證人簽名和注明日期。對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認(rèn)為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進人試驗，同時應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護人簽名并注明日期;兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意;在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關(guān)文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意［4］。如果受試者、見證人或法定監(jiān)護人簽字的知情同意書均未取得，則必須由研究者將上述情況和不能取得的詳細(xì)理由記錄在案并簽字。研究者應(yīng)當(dāng)將所有受試者的知情同意書作為試驗資料存檔，同時向每一受試者提供一份雙方都簽過字的知情同意書復(fù)印件。
4知情同意實施過程中存在的問題及對策
4．1存在的問題:
①醫(yī)院倫理委員會不能發(fā)揮其應(yīng)有的作用，醫(yī)院監(jiān)督管理欠缺，相應(yīng)的支持配套不健全［3］，②研究人員不完全或不正確履行告知義務(wù)，如告知不充分、不準(zhǔn)確、不通俗易懂、不及時，告知對象或告知信息錯誤等，有些研究者忽視對具有部分表達自我意愿能力的智障患者和兒童履行告知義務(wù)，③知情同意書存在缺陷，內(nèi)容不全面、不詳細(xì)，④告知與知情過程流于形式，知情同意書的簽署欠規(guī)范［4］。
4．2對策:
①完善醫(yī)院倫理委員會的建設(shè)，提高監(jiān)督審查能力;②完善醫(yī)院監(jiān)督管理制度，建立監(jiān)管體系，實行機構(gòu)辦公室、專業(yè)負(fù)責(zé)人、專業(yè)質(zhì)控人員的三級質(zhì)量控制，完善特殊情況和特殊群體知情同意的管理;③加強研究人員的法律法規(guī)、倫理培訓(xùn)，提高保護受試者權(quán)益的意識，建設(shè)專業(yè)的研究隊伍;④根據(jù)醫(yī)院實際，結(jié)合不同時期的臨床試驗的特點，制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并嚴(yán)格執(zhí)行，設(shè)計規(guī)范化、格式化的知情同意書模板，規(guī)范知情同意書的簽署。
5結(jié)語
知情同意和知情同意書僅僅是GCP保護受試者權(quán)益的具體措施之一，隨著藥物臨床試驗日趨規(guī)范化、科學(xué)化、法制化，要真正實現(xiàn)GCP保護受試者權(quán)益這一目標(biāo)，還需要每位研究者及其他臨床試驗參加人員在實際工作中不斷的探索。
參考文獻
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[中圖分類號] R195[文獻標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673-9701（2011）25-75-02
Statistical Applications in Clinical Trials
LI Lin
Beijing Rongchang Drug Research Institute，Beijing 100078，China
[Abstract] An overview of statistics in clinical trials. Describes the main statistical analysis of clinical trials and clinical trials group significance test：test of superiority，non-inferiority testing， equivalency testing and switching between superiority and non-inferiority. Statistical applications in the safety analysis. Statistically significant and clinically differences in the similarities and differences.
[Keywords] Clinical trials；Statistics；GCP
在藥物臨床試驗研究中，受試者是人。人是具有變異性的生物體，而研究具有變異性的事物或現(xiàn)象的變化規(guī)律，需要應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)的思維方法和技術(shù)手段。統(tǒng)計學(xué)是在收集、歸類、分析和解釋大量數(shù)據(jù)的過程中完成使命的。
1統(tǒng)計在藥物臨床試驗中的重要作用
在臨床試驗設(shè)計階段就要考慮統(tǒng)計原則，否則所獲得的試驗數(shù)據(jù)結(jié)果將非常糟糕。新藥的有效性和安全性需要按照藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）的原則實施臨床試驗來加以確證[1]。GCP對臨床試驗統(tǒng)計學(xué)的要求包括四個方面：統(tǒng)計學(xué)設(shè)計、統(tǒng)計分析計劃、數(shù)據(jù)管理和處理以及臨床和統(tǒng)計學(xué)報告。統(tǒng)計人員要與臨床試驗其他專業(yè)人員密切合作，以確保在藥物臨床試驗中能恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用統(tǒng)計原則。
2統(tǒng)計學(xué)與試驗設(shè)計
臨床試驗按其目的大體可分“驗證性（Confirmatory）”試驗和“探索性（Exploratory）”試驗。驗證性試驗是控制良好的試驗，總是預(yù)先定義與試驗?zāi)康闹苯佑嘘P(guān)的關(guān)鍵假設(shè)，并且在試驗完成后對此進行檢驗；驗證性試驗必須提供療效和安全性的可靠證據(jù)。新藥臨床試驗中大部分是驗證性試驗，驗證性試驗包括所有的Ⅲ期試驗、大多數(shù)Ⅳ期試驗以及一些晚期的Ⅱ期試驗。但一個臨床試驗常具有驗證性和探索性兩方面。
對于每一個支持上市申請的臨床試驗，所有關(guān)于設(shè)計、實施和統(tǒng)計分析的要點應(yīng)當(dāng)于試驗開始前在試驗方案中寫明。試驗方案中的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計包括試驗設(shè)計、樣本量的確定和為避免偏差而采用的技術(shù)。試驗樣本量的確定有很多種計算方法，其中驗證性試驗大多都是建立在假設(shè)檢驗基礎(chǔ)上的研究設(shè)計，因此對其樣本量的計算主要基于檢驗假設(shè)、顯著性水平及把握度等。試驗中為避免偏差而采用的隨機化、對照原則技術(shù)。
3臨床試驗中統(tǒng)計學(xué)分析人群[2]
3.1PP人群（per-protocol）
一般定義為所有按方案要求完成相關(guān)觀察并符合下列條件者構(gòu)成PP人群：①依從性在80%～200%者；②試驗期間未服禁止藥物；③符合入選標(biāo)準(zhǔn)不具有任何一項排除指標(biāo)；④完成全部計劃訪視且完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容。
3.2FAS人群（全分析集）
主要療效指標(biāo)的最終評價同時進行FAS人群分析。FAS人群為根據(jù)ITT（intention-to-treat analysis，意向性分析）分析原則確定的理想受試者人群。所有經(jīng)隨機化入組，至少服用過一次研究藥物的人群，并至少有一次療效評估的人，都將計入ITT人群。主要療效指標(biāo)的缺失，將采用最后一次觀察結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)的方法，即LOCF（Last Observation Carry Forward，簡稱LOCF）法，使各組在終點時評價療效的受試者數(shù)與試驗開始時保持一致。
3.3安全性分析（Safety人群）
指所有經(jīng)隨機化入組，至少服用過一次研究藥物的人群，用于安全性評估。所有來自受試者的安全信息記錄都會予以評估，包括不良事件和實驗室檢查結(jié)果。
4臨床試驗中顯著性檢驗
臨床試驗?zāi)康氖桥袛嘣囼灲M的有效性時，首先要對試驗組與對照組的療效差異進行顯著性檢驗。
4.1優(yōu)效性假設(shè)檢驗
當(dāng)對照采用的是安慰劑對照或空白對照時，臨床試驗的目的主要是確定試驗組的療效是否比對照組好，或者當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)對照，研究者想了解試驗藥物療效是否優(yōu)于對照藥物，這時兩組療效差異的顯著性檢驗需用優(yōu)效性檢驗（傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗）。通常優(yōu)效性試驗取的都是雙側(cè)0.05顯著水平。可通過雙側(cè)0.05顯著水平或雙側(cè)95％可信區(qū)間兩種方法來實現(xiàn)，當(dāng)然優(yōu)效性試驗要求P＜0.05或兩組療效（治療-對照）之差的95％可信區(qū)間的下限大于0。
a.建立檢驗假設(shè)
以T代表試驗組的療效，以S代表標(biāo)準(zhǔn)對照組的療效。
H0：μT＝μS，即實驗組與對照組療效相同。
H1：μT≠μS，即實驗組與對照組療效不同。
b.計算統(tǒng)計量。
c.確定P值，做出結(jié)論。
4.2非劣效性假設(shè)檢驗
如果臨床試驗時對照組采用的是肯定有效的傳統(tǒng)藥物進行治療（稱標(biāo)準(zhǔn)對照或陽性對照），試驗的目的是考察新的治療方法的療效是否不比“標(biāo)準(zhǔn)”治療方法差，以便確定是否能用新的治療方法替代傳統(tǒng)的治療方法，則兩組的療效比較要用非劣效性假設(shè)檢驗（non-inferiority test）。
a.確定非劣效性界值：非劣效性界值，用δ表示。當(dāng)新藥與標(biāo)準(zhǔn)藥物療效的差值在此范圍內(nèi)時，我們認(rèn)為新藥療效不比標(biāo)準(zhǔn)藥物差，否則，認(rèn)為新藥療效不如標(biāo)準(zhǔn)藥物。δ值根據(jù)專業(yè)知識由臨床專家來確定[3]，一般把專業(yè)上或公認(rèn)有臨床實際意義的差值作為δ值。
b.建立檢驗假設(shè)：以T代表試驗組的療效，以S代表標(biāo)準(zhǔn)對照組的療效。
H0：μT-μS≤-δ，即試驗組療效不如標(biāo)準(zhǔn)對照組。
H1：μT-μS＞-δ，即試驗組的療效不比標(biāo)準(zhǔn)對照組差。
c.計算檢驗統(tǒng)計量。
4.3等效性假設(shè)檢驗
如果對照組采用的是標(biāo)準(zhǔn)對照，試驗的目的是考察新的治療方法的療效是否與“標(biāo)準(zhǔn)”治療方法相等，則兩組療效的比較要用等效性假設(shè)檢驗。
a.確定等效性界值：新的治療方法與標(biāo)準(zhǔn)治療方法的療效相比，最低不能低于多少以及最高不能超過多少才可認(rèn)為是“等效”，稱為等效性界值。
b.建立檢驗假設(shè)：T代表試驗組的療效，S代表標(biāo)準(zhǔn)對照組的療效。
c.計算檢驗統(tǒng)計量。
4.4非劣效性假設(shè)檢驗與優(yōu)效假設(shè)檢驗的轉(zhuǎn)化[4]（圖1）
從非劣效性試驗向優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)換是可行的，前提是：
a.試驗要按照非劣效性試驗的嚴(yán)格要求正確地設(shè)計和執(zhí)行。
b.提出優(yōu)效性的實際P值以獨立評價證據(jù)的力度。
c.最大限度地強調(diào)按照ITT原理分析。
圖1非劣效性轉(zhuǎn)換為優(yōu)效性
4.5優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)化為非劣效性試驗[4]
如果優(yōu)效性試驗未能檢測出治療組間顯著性差異，可以再證實非劣效。國外指導(dǎo)原則建議在所有優(yōu)效性試驗設(shè)計中，設(shè)計期間就在方案中事先指定非劣效性邊界。當(dāng)研究方案含有一個可接受的、前瞻性確定的非劣效性邊界-Δ時，下調(diào)目的在方法上不會有很大的問題。見圖2。一定要注意有些醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，與陽性對照相比的非劣效性不能作為唯一的或主要的療效證據(jù)，還需要安慰劑對照的試驗。
圖2優(yōu)效性轉(zhuǎn)換為非劣效性
我國目前新藥研況是自主創(chuàng)新藥品較少，而仿制國外已上市藥品占多數(shù)，對于國內(nèi)尚未上市的藥品，無論是創(chuàng)新藥還是仿制藥，如選安慰劑為對照則應(yīng)證實其優(yōu)效性，如選國內(nèi)已上市的同一治療領(lǐng)域的藥物作為陽性對照藥，則應(yīng)至少驗證其具有非劣效性。
5安全性分析
臨床試驗中需要常規(guī)地進行實驗室檢查，一是作為基線測量，再是考察有無實驗室指標(biāo)上的療效和毒性。從安全性評價考慮，常規(guī)的實驗室數(shù)據(jù)綜合包括①根據(jù)一組參考值范圍制定實驗室指標(biāo)的等級；②構(gòu)建從基線等級到最嚴(yán)重等級或治療結(jié)束時等級的變化表；③對均數(shù)或均數(shù)百分?jǐn)?shù)變化進行統(tǒng)計學(xué)檢驗；④繪制反映實驗室指標(biāo)變化的統(tǒng)計圖。對實驗室指標(biāo)在不同中心測量的結(jié)果，必須考慮各實驗室測量單位或參考值范圍不同的情形。
許多臨床試驗中更多是關(guān)心從正常變化為異常的情況。所以經(jīng)常將實驗室指標(biāo)分為正常、異常無臨床意義和異常有臨床意義。統(tǒng)計學(xué)人員缺少不良事件判斷的醫(yī)學(xué)知識，而醫(yī)生受過醫(yī)學(xué)專業(yè)訓(xùn)練 ，對安全性考慮更切合實際。因此統(tǒng)計學(xué)人員需要與醫(yī)療同事密切協(xié)作以便進行臨床意義上安全性分析。
6統(tǒng)計學(xué)差異與臨床差異[5]
統(tǒng)計學(xué)差異是指該差別不大可能單純由偶然因素導(dǎo)致，臨床專業(yè)差異則指從專業(yè)角度判斷兩者差別有意義。二者概念上的區(qū)別在于前者與隨機性（概率）有關(guān)，后者則主要與藥物的具體特性相關(guān)。若專業(yè)上與統(tǒng)計學(xué)上均顯著或均不顯著，作出的結(jié)論就很明確，沒有理解上的歧義。然而，臨床專業(yè)上與統(tǒng)計學(xué)上結(jié)論不一致的情形也不少見，試驗因素的變異度較大及樣本含量不足，可能是試驗結(jié)果不一致的原因。
[參考文獻]
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[3] EMEA Guideline on the choice of the non-inferiority margin London[S]. 27 July 2005CPMP/EWP/2158/99.
Discuss the standardized management of the institutions of drug clinical trials
Liu Shao Xuan，Zhang Hua，Wu Qing，Xie Dan Hong
【Abstract】Clinical trial is an indespensable phase of new drug research and development. It plays an irreplaceable role in evaluation of new drug's efficacy and safety.How to carry it in line with repulation and ensure the accuracy of the trial data,the reliablity of the conclusion arethe common concern of the drug regulatory and R & D department. We described the management of the Clinical trial institution in our hospital in three phases: pre-,during and post- trial to discuss the importance of the standardized management in clinial trials proceeding.
【Key words】Clinical TrialsStandard ManagementQuality
隨著我國制藥工業(yè)高速發(fā)展，每年都有大量新藥上市，從客觀上要求大力開展我國的藥物臨床試驗工作。我國貫徹實施《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）[1]十年來，加快了新藥臨床試驗工作與國際接軌的步伐，對新藥臨床試驗的質(zhì)量管理、各個層面的監(jiān)督管理均達到了較高的層次。但是和先進國家相比，我國的藥物臨床試驗起步晚，規(guī)模小，質(zhì)量控制欠完善，無法適應(yīng)日益增長的藥物臨床試驗要求。近年來，藥害事件頻頻發(fā)生，引起了各級藥品監(jiān)督管理部門的重視。新藥臨床試驗質(zhì)量對于保障新藥上市后人們的用藥安全至關(guān)重要。因此，加強藥物臨床試驗過程的監(jiān)督管理，提高藥物臨床試驗質(zhì)量具有重大意義。作為醫(yī)療機構(gòu)，對臨床試驗管理規(guī)范化的意義不言而喻。
我院自獲得國家藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定以來，為了使藥物臨床試驗的運行過程合理、規(guī)范，并具有可操作性，我們結(jié)合我院的實際情況，不斷總結(jié)經(jīng)驗，對臨床試驗管理進行了初步探索，逐步形成一套具有特色的管理模式。下面就試驗前準(zhǔn)備階段、試驗進行中、試驗結(jié)束后三個階段，我院藥物臨床試驗機構(gòu)的管理進行探討。
1 臨床試驗前準(zhǔn)備階段
1.1加強臨床前的試驗資料審核[2]
質(zhì)量過關(guān)的藥品是保障臨床試驗安全的首要條件，因此在臨床試驗開始前嚴(yán)格審核申辦者是否具備藥品生產(chǎn)資質(zhì)是十分必要的。機構(gòu)辦公室作為臨床試驗接洽把關(guān)單位，要嚴(yán)格審查申辦者的GMP 證書、所有試驗用藥品的檢驗報告，所委派的監(jiān)察員的GCP 培訓(xùn)情況，或所委托的合同研究組織資質(zhì)及委托書等。
1.2加強研究人員資質(zhì)的審核
研究人員，包括醫(yī)生、護士等， 都應(yīng)是經(jīng)過GCP 培訓(xùn)及專業(yè)知識培訓(xùn)的、具有在醫(yī)院從事醫(yī)務(wù)工作資格的人員。為保證研究的質(zhì)量和速度，機構(gòu)辦公室通常根據(jù)研究項目特點和研究者在研項目情況確定合適的項目負(fù)責(zé)人。項目負(fù)責(zé)人必須有本專業(yè)的高級技術(shù)職務(wù)，要求能充分領(lǐng)會 GCP的深刻內(nèi)涵，具有科研嚴(yán)謹(jǐn)性，有充足的研究時間，能帶領(lǐng)、協(xié)調(diào)好本專業(yè)研究人員對試驗方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (standard operation procedure ，SOP)的執(zhí)行，保證對整個臨床試驗的質(zhì)量起到至關(guān)重要的作用。因此，我們根據(jù)以往完成臨床試驗的質(zhì)量、經(jīng)驗、責(zé)任心和嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度來選擇項目負(fù)責(zé)人。通常同一時間內(nèi)擔(dān)任項目負(fù)責(zé)人的項目不應(yīng)超過二項。一旦確定項目負(fù)責(zé)人，機構(gòu)辦公室則積極配合開展臨床研究。
1.3配合倫理委員會審查工作[2]
保護研究受試者的權(quán)益和安全，是藥物臨床試驗機構(gòu)的首要任務(wù)。我院倫理委員會是根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》( GCP)的有關(guān)規(guī)定，以及《赫爾辛基宣》為指導(dǎo)原則而建立的。倫理委員會是對藥物臨床試驗中受試者的權(quán)益和安全的保護措施和條款負(fù)責(zé)進行審查、監(jiān)督的機構(gòu)，并受我國有關(guān)的法律、法規(guī)的約束。機構(gòu)辦公室作為藥物臨床試驗管理部門承擔(dān)起了提供臨床試驗材料，協(xié)助倫理審查會議的開展，配合倫理委員會各項倫理工作的審查，以確保倫理審查的可靠性和及時性，為臨床試驗順利開展提供保障。
1.4做好藥物臨床試驗前培訓(xùn)
在每一項臨床試驗啟動前，要召開藥物臨床啟動會，由機構(gòu)辦公室組織對擬參與臨床研究的所有人員，包括醫(yī)護人員、藥物管理員、檢驗人員、影像、醫(yī)技人員等進行臨床試驗項目培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括：GCP知識、臨床試驗方案、SOP、知情同意書的簽署、原始病歷和 CRF的填寫要求，藥品管理要求，相關(guān)檢驗、醫(yī)技操作等各項操作規(guī)程，對容易出錯和關(guān)鍵的環(huán)節(jié)做詳細(xì)說明，使所有參與臨床試驗的研究人員了解試驗項目的情況，為臨床試驗項目的順利開展奠定基礎(chǔ)。
2臨床試驗階段
2.1健全藥物臨床試驗的各項制度、完善各項標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程
有效的質(zhì)量控制必須以完善的管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP) 作為基礎(chǔ)。我院按照GCP等法律法規(guī)的規(guī)定，結(jié)合本院實際，建立了臨床試驗運行管理制度、藥物管理制度、設(shè)備管理制度、人員培訓(xùn)制度、文件管理制度、合同管理制度、財務(wù)管理制度和其他相關(guān)的各項管理制度。同時在進行臨床試驗過程中不斷完善這些管理制度。為有效實施和完成藥物臨床試驗中的每一項工作，我院修訂了各項SOP ，如藥物臨床試驗SOP、受試者知情同意SOP、研究病歷填寫SOP、試驗用藥物管理SOP等。
2.2加強管理，構(gòu)建三級質(zhì)控體系[3]
建立藥物臨床試驗質(zhì)量保證體系是保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控的重要手段。我院為加強藥物臨床試驗的質(zhì)量管理，建立了三級質(zhì)量控制體系。在每個項目組內(nèi)，由項目負(fù)責(zé)人指定一名項目質(zhì)控員進行該項目臨床試驗的“一級質(zhì)控”。專業(yè)質(zhì)控員在項目負(fù)責(zé)人的指導(dǎo)下，認(rèn)真把好藥物臨床試驗質(zhì)量第一關(guān)，要求每一份研究病歷都合格，保證研究數(shù)據(jù)及時、完整、準(zhǔn)確的填寫，然后由項目負(fù)責(zé)人復(fù)核簽名確認(rèn)。在每一個專業(yè)科室，由專業(yè)負(fù)責(zé)人指派一名專業(yè)質(zhì)控員對本專業(yè)所有臨床試驗項目進行“二級質(zhì)控”。 二級質(zhì)控人員隨機抽查部分研究病歷，發(fā)現(xiàn)是否嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗方案，對不良事件、不良反應(yīng)是否及時記錄下來，對嚴(yán)重不良事件是否及時上報給藥監(jiān)主管部門和醫(yī)院倫理委員會，并查看藥物的接受、儲存、發(fā)放、回收是否符合藥品管理要求進行。發(fā)現(xiàn)問題，及時反饋給研究者，進行更正或補缺，對典型的問題要告知其他研究人員，防止再犯同類錯誤。機構(gòu)辦公室秘書對所有在研項目實施“三級質(zhì)控”，負(fù)責(zé)對所有在研項目進行定期或不定期檢查，以及對在研項目進行結(jié)題前的終末質(zhì)量檢查。查看是否按GCP 要求全面進行臨床試驗，是否按SOP進行操作，知情同意書簽署是否規(guī)范。核查原始病歷數(shù)據(jù)的真實性和準(zhǔn)確性及與CRF表格內(nèi)容的一致性?？偨Y(jié)檢查發(fā)現(xiàn)的問題并反饋給主要研究者，進行整改。
2.3充分調(diào)動監(jiān)查員積極性[4]
監(jiān)查往往是由申辦者發(fā)起的、對研究者所進行的藥物臨床試驗各方面的檢查，是保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人[1]，機構(gòu)辦公室要督促監(jiān)查員進行項目的監(jiān)查，充分調(diào)動監(jiān)查員的積極性，讓監(jiān)查員不時地跟進、探訪和督促研究者，不時地跟研究者保持聯(lián)系，至少每月監(jiān)查一次，對發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量問題進行探討，并撰寫監(jiān)查報告。有效的監(jiān)查一方面保證研究者的依從性；另一方面也可了解研究人員對方案的熟悉程度、入選受試者的數(shù)量、研究進度、受試者知情情況、知情同意書簽署情況、受試者對研究藥物的反應(yīng)，查看研究藥物的有效期，提前更換過期藥品等。
3臨床試驗結(jié)束階段
3.1審查總結(jié)報告
藥物臨床研究報告是反映藥物臨床研究設(shè)計、實施過程，并對試驗結(jié)果作出分析、評價的總結(jié)性文件，是正確評價藥物是否具有臨床實用價值（有效性和安全性）的重要依據(jù)，是藥品注冊所需的重要技術(shù)資料。在藥物臨床研究中，撰寫表達方法、方式的失誤常會直接影響到受試藥品安全、有效性評價。因此，研究試驗報告的撰寫方法和方式十分重要。每項臨床試驗結(jié)束之后，我院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室對總結(jié)報告中的數(shù)據(jù)進行核查，并詳細(xì)審閱報告內(nèi)容是否真實、完整地描述事實，科學(xué)、準(zhǔn)確地分析數(shù)據(jù)，客觀、全面地評價結(jié)局。
3.2臨床試驗資料歸檔
對臨床試驗資料的保存，我國GCP規(guī)定研究者應(yīng)保存臨床試驗資料至臨床試驗終止后五年[1]。由于臨床業(yè)務(wù)科室人多事雜，為保證臨床試驗項目資料和文件的完整性，我院特建立臨床試驗資料室。在臨床試驗項目結(jié)束后，研究者將所研究項目的所有文件資料，如藥品監(jiān)督管理部門臨床研究批件、倫理委員會批件、已確定的研究方案、知情同意書、研究者手冊、臨床研究合同、臨床試驗記錄、病例報告表，試驗用藥發(fā)放及回收記錄等，一并交到機構(gòu)辦公室統(tǒng)一保管，并做好交接記錄。
4 總結(jié)
自獲得國家藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定以來，我院按照GCP等相關(guān)法律法規(guī)的要求，對臨床試驗項目進行嚴(yán)格管理，通過規(guī)范化的運行模式，將管理措施深入到臨床試驗的每一個環(huán)節(jié)，強化質(zhì)量管理,在充分保護受試者的權(quán)益和安全基礎(chǔ)上，保證藥物臨床試驗過程的規(guī)范、結(jié)果的科學(xué)可靠，提高了我院臨床試驗技術(shù)水平，為我院與國際多中心藥物臨床試驗接軌奠定了基礎(chǔ)。
參考文獻
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藥物臨床試驗是指為了評價藥物的療效和安全性，在人體(患者或健康志愿者)進行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實和揭示試驗用藥物的作用及不良反應(yīng)等。臨床試驗是新藥研究開發(fā)的必經(jīng)階段，對評價新藥的療效和安全性起著無可替代的作用，其研究資料和結(jié)果是藥品監(jiān)督管理部門進行新藥審批的重要內(nèi)容和關(guān)鍵依據(jù)。我國藥物臨床試驗始于20 世紀(jì)70 年代末，隨著對藥物研發(fā)過程的熟悉，對藥物研發(fā)規(guī)律的理解和實踐，特別是實施GCP及國際交流的廣泛開展，我國的藥物臨床試驗經(jīng)歷了一個不斷發(fā)展和提升的過程，逐步走向科學(xué)化、程序化、規(guī)范化。與此同時，隨著藥品監(jiān)督管理法規(guī)日臻完善并趨于國際標(biāo)準(zhǔn)化，人用藥品注冊方法的不斷規(guī)范和統(tǒng)一，人類自我保護意識的增強，對臨床試驗的要求也越來越高。按GCP標(biāo)準(zhǔn)完成臨床試驗的經(jīng)驗和教訓(xùn)使所有臨床試驗的參與者認(rèn)識到，臨床試驗的質(zhì)量是臨床試驗?zāi)芊襁_到試驗設(shè)計目的的關(guān)鍵。
2 藥物臨床試驗質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)
2.1 建立完善的組織管理體系
在藥物臨床試驗工作中建立完善的組織管理機構(gòu)，形成科學(xué)、有效的管理體制和運行機制，有利于強化試驗管理和保證試驗質(zhì)量。我院成立了藥物臨床試驗機構(gòu)管理委員會、學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會，建立了醫(yī)院-機構(gòu)辦公室-臨床專業(yè)組三級管理體系，以明確各級管理職責(zé)。臨床試驗由醫(yī)院統(tǒng)一管理，全面規(guī)范工作流程，以指導(dǎo)全院藥物臨床試驗的規(guī)范實施，確保藥物臨床試驗的科學(xué)、規(guī)范、有序。
2.2 建立健全規(guī)章制度和科學(xué)規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(StandardOperating Procedures，SOP)
為確保藥物臨床試驗質(zhì)量，我院強化藥物臨床試驗的過程管理。臨床試驗過程的每個步驟、每項操作都應(yīng)依據(jù)GCP、試驗方案、技術(shù)規(guī)范、工作職責(zé)及管理規(guī)定等制定科學(xué)規(guī)范、操作性強的SOP，如制定SOP 的SOP、試驗方案設(shè)計的SOP、知情同意書準(zhǔn)備的SOP、倫理委員會申報和審批的SOP、研究者手冊準(zhǔn)備的SOP、研究者選擇和訪問的SOP、臨床試驗程序的SOP、實驗室SOP、實驗室質(zhì)控SOP、藥品管理SOP、不良事件記錄和嚴(yán)重不良事件報告的SOP、數(shù)據(jù)處理和檢查的SOP、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與檢查的SOP、研究檔案保存和管理的SOP、研究報告撰寫的SOP等。同時，要求臨床各專業(yè)結(jié)合本專業(yè)特點，制定具有專業(yè)特色的方案設(shè)計規(guī)范、SOP、規(guī)章制度及工作職責(zé)等，對藥物臨床試驗過程的每一環(huán)節(jié)、每一步驟都做到有章可循，有案可查，控制到位，全面保證臨床試驗質(zhì)量。
2.3 嚴(yán)格執(zhí)行GCP 和現(xiàn)行法規(guī)
GCP 作為質(zhì)量管理規(guī)范，其宗旨就是保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護受試者權(quán)益并保障其安全。所以，在臨床試驗全過程中必須嚴(yán)格執(zhí)行GCP的要求，同時還要了解并遵循現(xiàn)行有關(guān)藥品研究的法規(guī)(如藥品注冊管理辦法、有關(guān)藥品臨床研究的規(guī)定、臨床試驗指導(dǎo)原則等)，以避免有違法規(guī)而導(dǎo)致對研究結(jié)果的拒絕或延誤。
2.4 嚴(yán)格遵循試驗方案和各項SOP
新藥臨床試驗方案是試驗設(shè)計者及各中心專家共同討論制定的，是一項新藥試驗最關(guān)鍵的指令性文件。要保證新藥試驗的質(zhì)量及一致性，各中心試驗研究者及相關(guān)人員必須嚴(yán)格按方案進行試驗，以降低各種操作變異和試驗誤差。而嚴(yán)格遵循預(yù)先制定的SOP，可保證不同研究人員和同一研究人員在不同時間的操作的統(tǒng)一性，減少出現(xiàn)偶然誤差的可能性。
2.5 加強研究隊伍建設(shè)
藥物臨床試驗質(zhì)量的保證，實際上很大程度依賴于研究者的素質(zhì)。加強對研究者隊伍的培訓(xùn)和梯隊建設(shè)是保證試驗中各項SOP實施的重要手段，也是質(zhì)量保證的重要環(huán)節(jié)。3 藥物臨床試驗質(zhì)量控制的幾點建議
3.1 建立藥物臨床試驗監(jiān)查員(Monitor)準(zhǔn)入制度
監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人，一般是由申辦者指定的，有適當(dāng)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)背景，并經(jīng)過必要訓(xùn)練，熟悉GCP及現(xiàn)行管理法律法規(guī)，熟悉試驗用藥物臨床前和臨床方面信息以及臨床試驗方案和相關(guān)文件的人員。在整個臨床試驗過程中，監(jiān)查員是申辦者(Sponsor)和研究者(Investigator)之間聯(lián)系溝通的主要渠道，除了專業(yè)知識，還必須具備多方面的素質(zhì)如出色的協(xié)調(diào)溝通能力、良好的人際關(guān)系、組織能力、數(shù)學(xué)能力、解決問題的能力等。有人將一個合格的監(jiān)查員比喻為管理者、推銷員、談判者、監(jiān)督者、鼓動家、外交家、培訓(xùn)員。監(jiān)查員不只對申辦者負(fù)責(zé)，更重要的是保證臨床試驗中受試者的權(quán)益得到充分保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗遵循已批準(zhǔn)的方案、藥物臨床試驗管理規(guī)范和有關(guān)法規(guī)。因此，應(yīng)建立健全監(jiān)查員準(zhǔn)入制度，必須是有一定專業(yè)技術(shù)水平和掌握一定組織能力和溝通技巧的的人員經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)、考核，取得資格后才能擔(dān)任這項工作。
3.2 加強監(jiān)督管理，建立三級質(zhì)控制度
監(jiān)查是藥物臨床試驗中的一項重要工作，與臨床試驗的質(zhì)量有直接聯(lián)系。除申辦方監(jiān)查員外，我院設(shè)立了機構(gòu)辦公室質(zhì)控員、項目質(zhì)控員和各專業(yè)組質(zhì)控員進行臨床試驗的三級質(zhì)控。各級質(zhì)控人員應(yīng)進行培訓(xùn)，擬定監(jiān)查時間表，監(jiān)查形式盡可能全程化、動態(tài)化，根據(jù)試驗進度隨時監(jiān)查，避免終點管理的陳舊模式。經(jīng)過多層次、多環(huán)節(jié)、全過程質(zhì)控和管理，及時發(fā)現(xiàn)和解決試驗中存在的問題，保證藥物臨床試驗質(zhì)量。
3.3 臨床數(shù)據(jù)電子化管理
電子化數(shù)據(jù)管理是以電子病例報告表(e Case ReportForm，e-CRF)的形式收集數(shù)據(jù)，并通過電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(Electronic Data Capture，EDC)實現(xiàn)臨床試驗全程信息管理的自動化，可極大地提高臨床研究效率，節(jié)省時間和成本，比傳統(tǒng)紙型CRF 能更好地保證數(shù)據(jù)的真實性、準(zhǔn)確性和完整性。這些軟件具有規(guī)范化的研究設(shè)計、電子CRF的設(shè)計、電子數(shù)據(jù)的獲取、全面的臨床試驗信息管理、在線受試者招募和基于Web 技術(shù)的加密的數(shù)據(jù)傳輸?shù)裙δ?，能幫助研究人員更好地實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)的規(guī)范化管理。發(fā)達國家的臨床數(shù)據(jù)管理電子化已經(jīng)形成了較為可行的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。1999 年4 月，美國食品與藥物管理局(FDA)制定了關(guān)于臨床試驗中使用計算機系統(tǒng)的行業(yè)規(guī)范，同時在其聯(lián)邦法規(guī)21 章第11 款對臨床試驗的電子數(shù)據(jù)和電子簽名作了詳細(xì)規(guī)定。人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)在2000 年11 月通過了個體病例安全性報告電子傳輸?shù)男畔⒁?guī)定，并于2003 年11 月在ICH第6 次會議上討論了如何使用電子公共技術(shù)文件(e-CTD)來優(yōu)化電子申報的過程。說明數(shù)據(jù)電子化是新藥臨床試驗的必然趨勢，并能更好地提高新藥的臨床研究水平。
3.4 建立藥物臨床試驗申報平臺
國家藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)積極籌建全國性的藥物臨床試驗申報平臺。各申報單位申報的臨床試驗項目、委托的合同研究組織(CRO)、承擔(dān)試驗的單位和主要研究者、試驗進度和完成情況、藥品監(jiān)督部門核查的結(jié)論等和臨床試驗有關(guān)的所有信息，均可在申報平臺上進行管理和查詢。另外，申辦單位也可在申報平臺中對全國認(rèn)定的藥物臨床試驗機構(gòu)和CRO承擔(dān)的臨床試驗項目情況和完成質(zhì)量進行查詢。通過藥物臨床試驗申報平臺，可以使臨床試驗質(zhì)量的監(jiān)管體系公開化、透明化，從而使臨床試驗進一步科學(xué)化、規(guī)范化。
3.5 進一步推行臨床研究協(xié)調(diào)員制度
對藥物能進行全程化、精細(xì)化的管理是本系統(tǒng)的特點之一，將試驗用藥物的發(fā)放、回收、銷毀和儲存以及醫(yī)師開藥、退藥處方全程納入管理軟件中，還包括藥物有效期的提醒、藥物清查、盤庫等信息化管理。通過系統(tǒng)管理，每片藥的來源去向清晰可查；藥物有效期會自動提醒，保證了用藥安全；按不同方案個性化維護藥物基本信息和包裝，也為處方自動生成、自動判斷退藥數(shù)量提供了保證。
1.2項目執(zhí)行過程管理
項目管理包括接洽、立項、啟動和結(jié)束等過程的管理。管理部門及科室可以隨時了解到在研項目、項目入組進度、納入受試者或者脫落情況等。通過建立受試者檔案庫，可自動提示某名受試者是否是重復(fù)參加試驗項目者。由于不同項目所做的檢驗項目不同，而且不同試驗階段所做的檢驗項目也可能不同，研究者通常不能清晰明白地開具檢驗醫(yī)囑；而通過在項目啟動前建立醫(yī)囑模板，研究者只需選擇模板名稱即可完成開囑，并在此基礎(chǔ)上系統(tǒng)自動生成檢驗檢查申請單，不但方便了研究者，而且減少了因書寫不規(guī)范導(dǎo)致的錯誤。因此，本系統(tǒng)還可對檢驗檢查醫(yī)囑進行信息化管理。
1.3數(shù)據(jù)共享
該系統(tǒng)實現(xiàn)了試驗數(shù)據(jù)即時傳輸、永久保存，可隨時查閱入組進度、檢驗結(jié)果、心電圖信息、藥物有效期等。
2藥物臨床試驗管理系統(tǒng)設(shè)計
2.1系統(tǒng)用戶管理
用戶管理包括用戶注冊、用戶信息管理、用戶角色及權(quán)限管理。藥物臨床試驗管理系統(tǒng)是面向多用戶的開放系統(tǒng)，涉及醫(yī)師、護士、醫(yī)技人員、藥物管理員和管理人員等。不同的用戶對訪問程序和數(shù)據(jù)的要求是不同的，可將具有相似特征的用戶歸為某一角色。因此首先要對用戶分類，根據(jù)管理及用戶不同的應(yīng)用需求，分出不同的角色，分別授予權(quán)限。藥庫管理員具有維護藥物及包裝信息、藥物入庫、出庫、退藥給申辦者、藥物清查（包括有效期）、統(tǒng)計查詢等權(quán)限；而藥房管理員有接收藥物、藥物發(fā)放、接收退藥、退藥給庫房、藥物清查（包括有效期）、統(tǒng)計查詢等權(quán)限。其次，每個用戶登錄的位置不同，訪問的數(shù)據(jù)則不同。如登錄消化專業(yè)可看到消化科承擔(dān)的臨床試驗項目，而其余科室的項目則不能顯示。在本系統(tǒng)中，用戶/角色/權(quán)限管理采用基于角色的用戶權(quán)限配置設(shè)計模式來實現(xiàn)。用戶的身份管理采用二級管理，第一級為機構(gòu)辦公室（簡稱“機構(gòu)辦”），第二級為科室負(fù)責(zé)人。機構(gòu)辦添加各個相關(guān)科室負(fù)責(zé)人，科室負(fù)責(zé)人再添加本科室研究人員（用戶）。用戶要在自已的登錄界面維護研究者履歷，信息相關(guān)數(shù)據(jù)項是按照《藥物臨床試驗管理規(guī)范》（GCP）中對研究者履歷的要求進行設(shè)計的，可隨時更新打印。用戶與項目關(guān)聯(lián)，不是每個用戶都可以參加所有開展的臨床試驗，也并非每個項目需要所有的用戶參與。只有被授權(quán)參加某個項目的用戶，才能成為這個項目的有效用戶。項目啟動后，由項目管理員在系統(tǒng)將參加人員標(biāo)志激活，此時被激活的用戶才能參加到這個項目。對參與人員授權(quán)分工后，可自動生成人員授權(quán)分工表，打印后簽字存檔。
2.2試驗項目管理
2.2.1項目接洽流程
各個機構(gòu)的項目接洽的流程不盡相同，或與機構(gòu)辦聯(lián)系，或與研究者聯(lián)系，各有優(yōu)缺點。我機構(gòu)目前接洽流程大致如下：申辦者與機構(gòu)辦聯(lián)系，機構(gòu)辦對接洽項目進行初評，若初評同意，由機構(gòu)辦與科室研究者商討共同確定，填寫《藥物臨床試驗項目承接意向書》。機構(gòu)辦對全院的臨床試驗項目進行宏觀管理，對項目的種類和研究者的資質(zhì)進行把關(guān)；研究者對試驗方案有充分認(rèn)識，可從項目的價值和可行性進行把關(guān)。按照機構(gòu)辦事流程，管理系統(tǒng)實現(xiàn)了此管理過程的信息化管理。項目發(fā)起者可以是申辦者，也可以是機構(gòu)辦代為操作，試驗批件、方案等電子文檔可以上傳作為附件存儲；機構(gòu)辦審核該專業(yè)目前承擔(dān)的項目情況，填寫初評意見，發(fā)送給某專業(yè)科室負(fù)責(zé)人；科室負(fù)責(zé)人審閱方案等文件，對研究項目的價值和可行性進行分析，填寫意見，返回機構(gòu)辦；科室負(fù)責(zé)人和機構(gòu)辦多次溝通過程將記錄在系統(tǒng)中；最后可按照預(yù)先設(shè)計的審批路徑請上級領(lǐng)導(dǎo)審閱。
2.2.2建立受試者信息庫
入組受試者時，需要建立受試者與項目的關(guān)聯(lián)，受試者信息可以從HIS獲得。輸入受試者在HIS中的登記號，受試者信息自動導(dǎo)入，研究者可補充和修改受試者一般信息，見圖1。通過建立受試者信息庫，如果某受試者在3個月內(nèi)參加另一項臨床試驗項目，系統(tǒng)會自動提醒。
2.2.3啟動前維護藥物信息及檢驗醫(yī)囑模板
項目啟動前，按照試驗方案要求，對試驗用藥的單次劑量、頻次、用法以及需要進行的化驗檢查項目預(yù)先做好維護，搭建起項目構(gòu)架，方便研究者開處方及檢驗檢查醫(yī)囑。通過啟動前項目關(guān)鍵環(huán)節(jié)設(shè)置，減少了執(zhí)行過程中對方案的違背。藥庫負(fù)責(zé)維護藥物信息，專業(yè)科室負(fù)責(zé)維護檢驗檢查模板，機構(gòu)辦負(fù)責(zé)審查。
2.2.4統(tǒng)計查詢
管理人員及主要研究者可隨時了解項目的入組進度以及受試者情況。這樣，每個項目可自動生成受試者入選/篩選表、鑒認(rèn)代碼表，打印后簽字存檔，減少了手工登記填寫的煩瑣。
2.3試驗用藥物管理
藥物管理指藥物從進入醫(yī)院到回收整個過程的管理，包括入庫、出庫、發(fā)藥、回收、退庫、退回申辦者等，貫穿了藥物臨床試驗從開始到結(jié)束的整個過程。如果是手工管理，在藥物包裝、數(shù)量、保質(zhì)期等方面易出現(xiàn)問題。而應(yīng)用軟件管理系統(tǒng)，則可準(zhǔn)確記錄藥物各級包裝及內(nèi)含藥物，定期提醒近效期藥物，并可知曉每片入庫藥物的來源去向。
2.4檢驗檢查醫(yī)囑管理
2.4.1檢驗檢查醫(yī)囑模板
傳統(tǒng)手工操作經(jīng)常出現(xiàn)研究者檢驗檢查項目開錯、少開或者多開的情況，造成化驗檢查值缺失，違背方案，或者做了不必要的檢查而造成浪費；研究者在開具醫(yī)囑時面臨的問題就是每個項目觀察的檢驗檢查項目不同，而且在導(dǎo)入期，治療前、中、后的不同階段觀察的項目也可能不同。因此在項目啟動前，每個項目需要做不同訪視期的醫(yī)囑模板。這樣研究者按項目和訪視期選擇不同的模板后確認(rèn)即可，方便研究者開醫(yī)囑，也保證了研究者對方案的依從性。
2.4.2檢驗檢查單
系統(tǒng)按照醫(yī)囑信息，自動生成受試者的檢驗申請單，研究者不必逐份填寫受試者的一般情況及檢驗檢查項目，既節(jié)約了時間，減輕了工作量，同時也避免了由于字跡潦草、書寫錯誤等原因而出現(xiàn)的漏查、誤查或張冠李戴等現(xiàn)象。
2.4.3與LIS、心電信息系統(tǒng)等系統(tǒng)接口
手工操作的時候經(jīng)常出現(xiàn)檢驗檢查單上受試者姓名、性別、年齡等信息錯誤，影響數(shù)據(jù)溯源；由于受試者信息需要手工錄入，檢驗科室的人員也常抱怨處理藥物臨床試驗的標(biāo)本太麻煩。為了使數(shù)據(jù)可溯源，減少錯誤，方便研究者和檢驗檢查科室人員的工作，我院將藥物臨床試驗管理系統(tǒng)與LIS、醫(yī)學(xué)圖像存儲和傳輸系統(tǒng)（PACS）、心電信息系統(tǒng)建立了接口。研究者開完醫(yī)囑，檢驗檢查科室自動接收，自動讀取數(shù)據(jù)。這樣避免了手工錄入常見的錯誤，也減輕了檢驗檢查科室錄入的煩瑣，同時便于統(tǒng)計工作量。更重要的是，實現(xiàn)了檢驗、心電圖、放射等數(shù)據(jù)存儲，任何聯(lián)接內(nèi)網(wǎng)的計算機，經(jīng)過授權(quán)后都可以查閱受試者的信息，研究者可以及時了解到受試者的檢驗結(jié)果，以便作出醫(yī)療判斷。尤其是與心電信息系統(tǒng)建立接口后，實現(xiàn)了心電醫(yī)囑自動接收、心電圖像信息在系統(tǒng)中的存儲，解決了心電圖信息不能溯源、熱敏紙記錄的心電紙在時間較長后顏色變淡、甚至不顯示、難以儲存信息的問題。
3討論
中圖分類號：F2
文獻標(biāo)識碼：A
文章編號：1672-3198（2012）08-0037-02
近年來，隨著越來越多的藥物臨床試驗違規(guī)行為不斷被外界以及監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)，規(guī)范藥物臨床試驗行為已成為藥監(jiān)部門的重要議題。規(guī)范藥物臨床試驗行為，關(guān)鍵在于找出影響藥物臨床試驗規(guī)范性的主要因素，從而有針對性地制定相應(yīng)的對策。目前，國內(nèi)外學(xué)者對藥物臨床試驗規(guī)范性影響因素已做了不少研究，為了便于更多學(xué)者進行更加深入、更加廣泛的研究，有必要對現(xiàn)有研究進行綜述。依據(jù)現(xiàn)有文獻，本文從藥物臨床試驗參與主體的角度將其歸納為政府監(jiān)管因素、研究人員自身因素、臨床試驗機構(gòu)因素和申辦方因素等幾個方面。
1 政府監(jiān)管因素
1.1 藥物臨床試驗法規(guī)體系
法律規(guī)范是人們社會經(jīng)濟活動的基礎(chǔ)，也是政府行政執(zhí)法的基礎(chǔ)，完善法律法規(guī)體系對于規(guī)范人們的行為有重要的作用。早在1991年Allen就指出制定完善的藥物臨床試驗法律法規(guī)，對于規(guī)范研究人員行為、保護受試者權(quán)益、保障臨床試驗數(shù)據(jù)真實準(zhǔn)確有著其他途徑無法替代的作用。目前，我國臨床試驗法規(guī)建設(shè)時間尚短，諸多不完善之處對藥物臨床試驗研究人員的行為造成了一定的影響。例如，缺乏對受試者知情同意權(quán)和研究者的說明義務(wù)的詳細(xì)規(guī)定，缺乏對研究人員法律責(zé)任的明確規(guī)定，導(dǎo)致實踐中可操作性不強，研究人員在試驗中淡化、忽視受試者的知情權(quán)益，甚至違規(guī)操作臨床試驗。
1.2 臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則
在藥物臨床試驗中，作為藥物臨床試驗法律法規(guī)重要補充的藥物臨床試驗指導(dǎo)原則，是無數(shù)醫(yī)藥研究經(jīng)驗的科學(xué)總結(jié)，在規(guī)范藥物臨床試驗相關(guān)參與主體的行為方面具有重要指導(dǎo)作用。邵穎（2008）通過對比國內(nèi)外的現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)，目前發(fā)達國家藥監(jiān)部門均制定了種類繁多、內(nèi)容系統(tǒng)的藥物臨床試驗指導(dǎo)原則。這些指導(dǎo)原則全面闡述了藥物臨床試驗的客觀規(guī)律，國外藥物臨床試驗參與主體均會主動參照執(zhí)行這些指導(dǎo)原則，從而保障藥物臨床試驗的科學(xué)性、規(guī)范性和臨床試驗結(jié)果的可信性。相比于外國，我國這方面的工作剛剛起步，指導(dǎo)原則偏少，尚不能很好地引導(dǎo)藥物臨床試驗中各參與主體的行為。
1.3 臨床試驗行政監(jiān)管能力
藥監(jiān)部門行政監(jiān)管能力也是影響藥物臨床試驗規(guī)范性的重要因素，監(jiān)管能力的強弱受多方面因素的影響，包括行政執(zhí)法人員的數(shù)量、知識結(jié)構(gòu)、能力、執(zhí)法資金支持力度、行政執(zhí)法手段等。孫軼康和阮秀芳（2010）指出，目前我國臨床試驗檢查人員很少，而具有豐富臨床試驗監(jiān)管經(jīng)驗的檢查人員更是少之又少，然而我國每年開展的臨床試驗數(shù)以千計，檢查工作量大，又缺乏信息技術(shù)的支持，無法在檢查之前對被檢查機構(gòu)作全面分析把握檢點，從而導(dǎo)致現(xiàn)場檢查效率不高、針對性不強。此外，在監(jiān)管模式上，我國主要采取藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定檢查和藥物臨床試驗的注冊核查兩種方式，但這兩種方式檢查內(nèi)容較為相似，對日常監(jiān)督管理也缺乏具體的要求和操作標(biāo)準(zhǔn)，政府的監(jiān)管能力還不夠強，難以保障藥物臨床試驗研究人員完全按照政府的法規(guī)要求開展試驗。
2 藥物臨床試驗研究人員自身因素
2.1 研究人員職業(yè)道德
目前，學(xué)術(shù)界已有不少文章對醫(yī)學(xué)臨床研究人員的職業(yè)道德進行了研究。李文（1990）的研究中指出，臨床科研職業(yè)道德是臨床醫(yī)學(xué)研究人員的最基本準(zhǔn)則，具備良好的醫(yī)學(xué)科研道德是高質(zhì)量完成醫(yī)學(xué)臨床研究的前提。Shumaker & Dugan等人（2000）通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一些藥物臨床試驗研究人員價值取向發(fā)生扭曲，在試驗的過程中不尊重受試者，忽視臨床試驗的社會效益，在臨床試驗的科學(xué)性、社會性與受試者權(quán)益沖突的選擇中往往優(yōu)先選擇前者，由此帶來臨床試驗操作過程中一系列的不規(guī)范行為。而一些缺乏基本職業(yè)道德的醫(yī)學(xué)科研人員，往往名利思想嚴(yán)重，將科研工作與醫(yī)療工作割裂開來，或?qū)α⑵饋?，為獲取某些資料、數(shù)據(jù)，不顧患者及臨床試驗受試者的安危，在他們身上進行不合理的科研工作，甚至弄虛作假。
2.2 研究人員臨床試驗?zāi)芰?/p>
藥物臨床試驗研究人員的試驗?zāi)芰σ彩怯绊懰幬锱R床試驗規(guī)范性的重要因素之一，它主要體現(xiàn)在研究人員是否具有扎實的醫(yī)藥專業(yè)知識、臨床試驗法規(guī)知識和臨床試驗實施經(jīng)驗等方面。田少雷（2004）和蔣濤（2007）認(rèn)為，藥物臨床試驗研究人員只有掌握了與臨床試驗項目有關(guān)的醫(yī)藥專業(yè)知識，才能設(shè)計出較為完善的臨床試驗方案，在臨床試驗假設(shè)、設(shè)盲、受試者招募標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置、劑量選擇以及終點指標(biāo)選擇上做出正確的決策。其次是研究人員對臨床試驗法規(guī)知識的掌握程度，有些研究人員對GCP知識缺乏了解，不懂法規(guī)要求，在臨床試驗隨意變更臨床試驗方案，忽視臨床試驗中的不良事件，提前破盲。而Koji Oba（2006）的一項社會調(diào)查也顯示出臨床試驗過往經(jīng)驗直接影響研究人員的實際操作能力，以前參與過臨床試驗的研究人員操作規(guī)范性要強于未曾參與過任何項目的研究人員，并且參與臨床試驗的次數(shù)越多，其試驗技能越強，操作越規(guī)范。
3 臨床試驗機構(gòu)對研究人員的影響
3.1 研究人員的選擇與培訓(xùn)
藥物臨床試驗機構(gòu)作為臨床試驗項目的承辦方，選擇合適的研究人員并對其進行相應(yīng)的培訓(xùn)對規(guī)范藥物臨床試驗有著重要的作用。許衛(wèi)華和梁偉雄（2009）等人的研究認(rèn)為，藥物臨床試驗程序十分繁瑣，研究人員在試驗的過程中要填很多表格，并且要不時的與受試者溝通，這些都致使研究人員的任務(wù)加重，從而導(dǎo)致研究人員不嚴(yán)格按照臨床試驗方案開展，降低臨床試驗質(zhì)量，因此，他們認(rèn)為選擇有充足時間和精力的研究人員，能夠大大降低藥物臨床試驗違規(guī)行為的發(fā)生。另一方面，汪朝暉（2009）等人認(rèn)為，如果選取的研究人員醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識和GCP知識的掌握欠缺，或者缺少臨床試驗經(jīng)驗，在實施試驗過程中對遇到的問題考慮欠周，必然也會影響到試驗試驗的質(zhì)量，因此需加強對他們的培訓(xùn)。
3.2 臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程
聞素琴（2009）等人論述了藥物臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）對規(guī)范臨床試驗的重要性。實踐性強的SOP有助于嚴(yán)格控制影響試驗結(jié)果的主、客觀因素，避免研究人員操作上的隨意性，減少偶然誤差，保證數(shù)據(jù)和結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性；而缺乏SOP指導(dǎo)的臨床試驗，則容易引發(fā)諸多的問題，如試驗設(shè)計粗糙，技術(shù)人員不按臨床試驗方案操作，不能保證如實記錄、報告，管理人員不能嚴(yán)格評審數(shù)據(jù)資料等等。
3.3 機構(gòu)質(zhì)量控制體系
藥物臨床試驗機構(gòu)質(zhì)量控制體系在規(guī)范臨床試驗行為方面有很大影響。眾多的研究都表明，臨床試驗機構(gòu)實行項目負(fù)責(zé)人、專業(yè)負(fù)責(zé)人和機構(gòu)辦公室的三級質(zhì)量控制，通過明確各級質(zhì)量控制人員的資質(zhì)要求和工作內(nèi)容，能夠?qū)ρ芯咳藛T的臨床試驗行為形成有效的約束力。
4 申辦方對研究人員的影響
4.1 臨床試驗監(jiān)查
申辦方作為臨床試驗的發(fā)起單位，臨床試驗結(jié)果直接關(guān)系到其產(chǎn)品能否成功上市，因此，申辦方通常會對研究者所進行的藥物臨床試驗進行各方面的監(jiān)查，以保證試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。在臨床試驗過程中，具備適當(dāng)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及藥品法規(guī)方面知識的監(jiān)查員，在經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)后，他們能夠更加有效地發(fā)現(xiàn)研究人員臨床試驗中的不規(guī)范行為，從而督促研究人員進行改正，提高臨床試驗質(zhì)量。
4.2 臨床試驗利益沖突
隨著市場經(jīng)濟的發(fā)展，商品經(jīng)濟已經(jīng)對臨床研究人員產(chǎn)生了巨大的影響，研究人員在個人利益與社會利益面前往往難以做出正確的決定。Rochon（2010）研究發(fā)現(xiàn)，在藥物臨床試驗過程中普遍性地存在著利益沖突，即研究人員出于對個人經(jīng)濟收入的考慮，會做出有利益實現(xiàn)自身利益而忽視社會效益的判斷傾向。這是因為研究人員負(fù)責(zé)的臨床試驗項目經(jīng)費主要由申辦方（主要指制藥企業(yè)）承擔(dān)，他們在臨床試驗過程中給予研究人員各種直接或間接的費用，并且給予的金額隨著臨床試驗結(jié)果的好壞有較大的浮動。正是這種利益的驅(qū)使，致使研究人員通過各種違規(guī)途徑獲得個人利益的最大化，如修改臨床試驗方案、篡改臨床試驗數(shù)據(jù)等。
5 結(jié)論與研究展望
眾多學(xué)者已對藥物臨床試驗規(guī)范性影響因素進行了研究，并取得了大量成果?？v觀這些研究，大多是從較為宏觀的角度進行研究，后續(xù)的研究可以從藥物臨床試驗研究人員的微觀角度展開。在整個藥物臨床試驗過程中，研究人員作用最為核心，他們參與了整個臨床試驗的實施過程，包括從最初的臨床試驗設(shè)計、受試者招募、試驗實施到最后的臨床試驗報告撰寫等環(huán)節(jié)，臨床研究人員行為規(guī)范與否，直接影響整個臨床試驗的質(zhì)量。因此，學(xué)者可以通過研究各種因素對研究人員行為的影響對此主題進行更加深入的研究。
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【摘 要】據(jù)統(tǒng)計表明，我國兒童約占總?cè)丝跀?shù)的20%，但屬于他們的藥物只占總藥品數(shù)的2%。而阻礙兒童藥物的生產(chǎn)的主要因素之一就是兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗水平一直沒能得到有效的突破。隨著兒童疾病的不斷增多，人們對于這一特殊群體的身心健康的關(guān)注度越來越大，如何有效的做好兒童疾病的治療，如何保障兒童疾病患者在治療過程中藥物使用的安全性，如何在兒童患者能夠在接受藥物治療中最小化的發(fā)生不良反應(yīng)，這都是我們相關(guān)科學(xué)醫(yī)療工作者為之努力攻克的難題，也是我們社會各界所關(guān)注的重中之重。在這樣的形式背景下，進行有效的兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗成為了保障兒童群體使用藥物安全的一大保障，也是解決這一問題的有效途徑，因此，本文就從兒童藥物不良反應(yīng)臨床實驗這一方向進行一番探究。
關(guān)鍵詞 兒童藥物；不良反應(yīng)；臨床試驗；概述；現(xiàn)狀；跟蹤監(jiān)測；建議
我國每年由于兒童疾病而導(dǎo)致的死亡人數(shù)一直高居不下，兒童藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡更是形式不容樂觀。根據(jù)有關(guān)部門的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，中國兒童藥物不良反應(yīng)率是成人的2 倍，新生兒更是達到4 倍，而中國每年死于不良用藥者的1/3 都是兒童。兒童藥物不良反應(yīng)儼然成為了兒童的“隱形殺手”，而兒童藥物之所以存在著如此高的不良反應(yīng)率以及存在著如此嚴(yán)重的隱患和后果，究其原因，是兒童藥物在不良反應(yīng)臨床試驗中固有的弊端導(dǎo)致的。如何才能有效的解決這一問題，讓兒童藥物不良反應(yīng)率得到有效的控制，有著十分重要的科學(xué)研究意義和社會價值。 本文就兒童藥物不良反應(yīng)這一問題從兒童藥物不良反應(yīng)概述、盡量兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗現(xiàn)狀以及如何做好兒童藥物不良反應(yīng)跟蹤監(jiān)測的建議等方面進行一番剖析和論述，并對兒童藥物不良反應(yīng)問題的解決方法提出可行性建議或意見。
1 兒童藥物不良反應(yīng)概述
藥物不良反應(yīng)，是指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因復(fù)雜多樣，藥物種類繁多，用藥途徑不同，服藥患者體質(zhì)、年齡、性別等都是影響因素之一。兒童群體，特別是嬰幼兒，由于自身代謝功能、免疫系統(tǒng)等還沒有發(fā)育完全，在服用某些藥物的中更易產(chǎn)生不良反應(yīng)，這也是兒童在服用藥物的時候一般在藥量上相對成年人要減量的原因。雖然大多數(shù)藥物正常使用的過程中都是安全的，但是還是有許多兒童在使用藥物的時候出現(xiàn)有如嘔吐、出皮疹等不良反應(yīng)。作為常見的不良反應(yīng)之一—藥疹是兒童藥物不良反應(yīng)中最常見的癥狀，可分濕疹、蕁麻疹、剝脫性皮炎等； 過敏反應(yīng)則是有接觸藥物的部位發(fā)炎水腫、全身奇癢、皮疹，兒童在服用抗生素的時候需要特別注意這一點。
2 進行兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗現(xiàn)狀
由于兒童藥物不良反應(yīng)率高居不下，兒童在使用藥物中自身辨識力有限等原因，進行兒童藥物不良反應(yīng)試驗有著十分重要的意義和價值。但是如何有效進行兒童藥物不良反應(yīng)試驗則一直是困擾著我國兒童藥物探究和研制的重要因素，兒童藥物已然進入了“藥物危機”。而其中進行兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗是攻克難題的主要環(huán)節(jié)之一。而在當(dāng)下，許多兒童藥物在進行不良反應(yīng)臨床試驗中，試驗者大多數(shù)是成年人，由于成年人在代謝功能、免疫功能、年齡以及身體體質(zhì)等方面都不同于兒童，因此在藥物不良反應(yīng)臨床試驗中所起到的作用并不能等同于兒童，因此，藥物在生產(chǎn)中存在著很多的局限性，也導(dǎo)致其藥效不能得以很好的保障，兒童在使用藥物時候不良反應(yīng)隱患直線上升。這同時也導(dǎo)致了這些藥物在審批過程中程序十分的麻煩，反過來則使得越來越多的企業(yè)對于兒童藥物的研制和生產(chǎn)感到力不從心，久而久之，直接使得兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗的作用十分有限。
3 如何做好兒童藥物不良反應(yīng)跟蹤監(jiān)測的建議
要想兒童藥物的研制和生產(chǎn)問題得到有效的解決，那么首先必須解決有效進行兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗問題。第一，在兒童藥物不良反應(yīng)試驗者的招募中，通過建立有效的激勵措施和機制盡可能的找年齡較小的試驗者，最好是同年齡的兒童試驗者，這樣可以有效保障在臨床試驗中對于藥物的臨床試驗效果；第二，在藥物臨床試驗的過程中，需要盡可能獲得較多的樣本數(shù)據(jù)，在保障安全的前提下，盡量對于藥物不良反應(yīng)進行足夠的臨床試驗、癥狀觀察和分析，從而保障后續(xù)探究能夠更好的對兒童藥物進行進一步的研制和改進。第三，對于臨床試驗者，不但需要在臨床試驗的過程中，對于其表現(xiàn)出來的特征進行觀察和記錄，同時還需要對其在回到日常生活中的是否表現(xiàn)出有關(guān)癥狀進行跟蹤監(jiān)測。總而言之要從兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗前、試驗中以及試驗后這三個階段全方位、全時段的進行跟蹤監(jiān)測，而這則需要我們從政策保障、政府機制以及社會層面等提供有效的幫助和支持。
4 結(jié)語
兒童藥物不良反應(yīng)形勢不容樂觀，采取合理有效措施已然刻不容緩。建立有效的機制，加大兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗力度，全方位進行兒童藥物不良反應(yīng)跟蹤監(jiān)測，在兒童藥物研制過程中將藥物不良反應(yīng)的機理弄清，將其不良反應(yīng)隱患杜絕在源頭上是解決兒童藥物不良反應(yīng)問題的重要方法和途徑。有理由相信，在未來的發(fā)展中，兒童藥物不良反應(yīng)率一定能夠得到有效的控制。
參考文獻
