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時間：2023-06-16 09:26:49
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我國中長期教育改革和發(fā)展規(guī)劃綱要（2010～2020年）的戰(zhàn)略目標(biāo)之一：到2020年進入人力資源強國行列。一個國家在世界范圍內(nèi)的競爭力和影響力是由該國的教育實力來決定，因此培養(yǎng)具有創(chuàng)新意識和能力的綜合型人才是發(fā)展國家實力，增強國際競爭力迫切需要的。醫(yī)學(xué)院校是培養(yǎng)創(chuàng)新性綜合型醫(yī)學(xué)人才的搖籃與基地，通過特定的課外科研活動把課堂知識運用到實踐中，在實踐中鞏固課堂知識，進一步發(fā)現(xiàn)問題并學(xué)習(xí)新知識，是綜合型醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)的重要環(huán)節(jié)，對于提高醫(yī)學(xué)生的綜合素質(zhì)、培養(yǎng)其創(chuàng)新精神和實踐能力具有不可替代的作用[1-2]。
我國傳統(tǒng)的醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)教育通常以課堂教學(xué)為主，以書本為中心，與科研實踐活動完全分隔開，重視及強調(diào)課本知識，忽略對七年制醫(yī)學(xué)生科研創(chuàng)新思維和動手能力的培養(yǎng)。七年制醫(yī)學(xué)生基礎(chǔ)好、起點高、學(xué)習(xí)能力強，學(xué)生在前期已經(jīng)具備了一些基礎(chǔ)課程知識和技能，具有進一步掌握本領(lǐng)域新技術(shù)和新進展的能力，在教師的指引與幫助下，可以涉獵更廣更深層次的前沿理論與技術(shù)[3]。通過此文和同行分享本學(xué)系在引導(dǎo)七年制醫(yī)學(xué)生參與神經(jīng)生物學(xué)課外科研實踐活動方面的一些方法與體會。
1全面推行導(dǎo)師負(fù)責(zé)制
牛津大學(xué)早在19世紀(jì)就實行了導(dǎo)師制，導(dǎo)師既要指導(dǎo)學(xué)生們的學(xué)習(xí)，也要指導(dǎo)他們的生活，其最顯著的特點就是師生關(guān)系密切[4]。近幾年國內(nèi)絕大多數(shù)高校已經(jīng)開展了導(dǎo)師制的教學(xué)實踐活動，目的是為了培養(yǎng)學(xué)生的科研興趣，指引學(xué)生高效地將書本上的理論知識應(yīng)用于實踐，拓寬其視野，提高其提出與解決問題的能力，最終培養(yǎng)學(xué)生的探索型或創(chuàng)新型的科學(xué)素養(yǎng)和能力。
導(dǎo)師制主要涉及以下兩個方面：①首先學(xué)生根據(jù)自己的興趣愛好來確定研究方向，進而選擇在此研究范圍內(nèi)從業(yè)的指導(dǎo)老師作為導(dǎo)師，在確保順利完成其現(xiàn)有學(xué)業(yè)的基礎(chǔ)上，積極參與到導(dǎo)師團隊的科研工作中；②導(dǎo)師可根據(jù)學(xué)生的綜合條件，如性格特點、興趣愛好、對基礎(chǔ)知識的掌握程度及對科研工作的愛好和期待程度，為學(xué)生提供相應(yīng)的參與科研的機會，充分調(diào)動學(xué)生的科研興趣，培養(yǎng)其科研思路，使他們能將書本上的理論知識靈活運用到科研實踐活動去中并加以拓展。經(jīng)過三年的嘗試，該教育方式能夠在很大程度上調(diào)動學(xué)生的科研興趣，培養(yǎng)學(xué)生的科研思維和科研能力，鞏固并拓寬課本知識，同時為導(dǎo)師提供更多發(fā)現(xiàn)人才、選拔人才的渠道。最終通過師生的雙向選擇（每位導(dǎo)師可以與3～5位學(xué)生建立導(dǎo)師制關(guān)系），確認(rèn)指導(dǎo)關(guān)系，可根據(jù)學(xué)校相關(guān)規(guī)定和要求開始課外科研實踐活動，具體實施如下。
1.1查閱并閱讀文獻，撰寫綜述
學(xué)生與導(dǎo)師在經(jīng)過多次詳細(xì)討論后，確定自己的研究方向，在導(dǎo)師的指導(dǎo)下學(xué)習(xí)并掌握各種檢索工具的使用，查閱文獻和相關(guān)資料。導(dǎo)師對檢索所獲得的文獻進行篩選分類后，按照理論上由淺至深的順序，或按照技術(shù)上由舊至新的順序，指導(dǎo)學(xué)生閱讀學(xué)習(xí)文獻，做讀書筆記，同時鼓勵他們在組會中去講解一些有代表性的文獻，在上述過程中，導(dǎo)師要做到及時與學(xué)生交流和討論。接下來導(dǎo)師擬定題目，由學(xué)生來撰寫文獻綜述，此過程中需要導(dǎo)師和學(xué)生反復(fù)討論、修改及補充。通過上述一系列的訓(xùn)練，學(xué)生不但能充分掌握本研究領(lǐng)域的基礎(chǔ)理論與最新動態(tài)，還培養(yǎng)了深入淺出的科研寫作思維和科研語言表達能力。
1.2設(shè)計并開展實驗研究
學(xué)生依據(jù)各自的課題研究方向和閱讀文獻的結(jié)果，并根據(jù)實驗原理設(shè)計出具體的科研工作計劃和實驗方案，再與導(dǎo)師反復(fù)多次討論、修正后進一步實施。在具體實施實驗研究之前，通常由導(dǎo)師手把手對學(xué)生進行實驗室基本功培訓(xùn)，如如何配置各種緩沖液，如何灌流、取材，切片，染色。以借助人工神經(jīng)導(dǎo)管修復(fù)成年大鼠坐骨神經(jīng)損傷的實驗為例，首先學(xué)習(xí)制作實驗動物坐骨神經(jīng)缺損模型，導(dǎo)師需要向?qū)W生演示其過程、講解注意事項等。第二步如何將神經(jīng)外膜與人工神經(jīng)導(dǎo)管縫合在一起，導(dǎo)師需要向?qū)W生闡述上述操作的目的和原理，學(xué)生見習(xí)完成后，就可以進行實踐操作。在具體的實施過程中，學(xué)生可以隨時和導(dǎo)師交流實驗進展情況如遇到的困難、實驗失敗的原因和預(yù)實驗結(jié)果。導(dǎo)師也要及時講評學(xué)生科研訓(xùn)練中的進步，及時給予學(xué)生鼓勵，發(fā)現(xiàn)問題并能及時糾正，激發(fā)學(xué)生積極參與科研活動的熱情和動力。在實驗的具體實施過程中，組織學(xué)生定期開展課題進展匯報，以此鍛煉他們的學(xué)術(shù)交流能力。
1.3處理數(shù)據(jù)，撰寫論文
實驗數(shù)據(jù)是論文結(jié)果的重要組成部分，怎樣將龐大無章的原始數(shù)據(jù)，表現(xiàn)成為一目了然地且極具表現(xiàn)力的圖表結(jié)果。前期醫(yī)學(xué)生已經(jīng)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)這門課程，在具體科研實踐過程中，需要學(xué)生將統(tǒng)計學(xué)課本知識應(yīng)用于科研實踐中去，即應(yīng)用相應(yīng)的數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計軟件對原始實驗數(shù)據(jù)進行建立數(shù)據(jù)庫及處理分析，最終的結(jié)果要與導(dǎo)師進行討論與校對。撰寫及是檢驗學(xué)生整個科研活動非常關(guān)鍵的一環(huán)，在科研實踐活動的整個過程中，導(dǎo)師都需注意進行講解與引導(dǎo)，例如在每周組會上學(xué)生講解文獻時，文獻中的前言部分除了綜述該研究領(lǐng)域的進展情況外，還提出了“為什么”開展本研究這一科學(xué)問題。那么學(xué)生在撰寫科研論文時該如何巧妙地引出自己的科研問題呢？需要師生之間在組會上針對這一問題及論文的其他內(nèi)容反復(fù)討論，直至學(xué)生逐漸掌握科研論文寫作的要求。
2神經(jīng)生物學(xué)課外科研實踐的收益、存在的問題和解決辦法
課外科研實踐活動無論是對學(xué)生還是對導(dǎo)師而言都是獲益匪淺的雙贏的過程[5]。對導(dǎo)師而言，著眼于對學(xué)生創(chuàng)新意識、創(chuàng)新精神和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，讓學(xué)生在實踐中慢慢成長。借助科研實踐這樣一個平臺，吸引優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)生加入課題組中深造，他們朝氣蓬勃且思想活躍，可為科學(xué)研究注入新鮮血液，為學(xué)科的發(fā)展儲備堅實的后備力量。同時，在“傳道授業(yè)解惑”的過程中要求老師在情感、態(tài)度和價值觀上對學(xué)生進行激勵、鼓舞，用自己的良好品質(zhì)與精神氣質(zhì)去影響學(xué)生。試想：一個老師說話、講課或做科研工作時毫無激情，又怎能調(diào)動學(xué)生對知識探究的激情。老師一定要做到自律且優(yōu)秀，通過自身的言傳身教，逐漸影響學(xué)生的獨立人格，形成他們正確的價值觀、世界觀。“授業(yè)”的過程，要求老師有一定的知識儲備，即“要給學(xué)生一碗水，師傅肚子里要有一缸水”才行，并能采用恰當(dāng)?shù)姆椒▊魇诮o學(xué)生，使學(xué)生能夠很好的接受、吸收與利用，做到這一點，要求老師具有強烈的職業(yè)追求，要不斷地完善自我?！敖饣蟆?，學(xué)生提出的疑惑，老師要有效地解決。對于基礎(chǔ)知識或?qū)嶒灱记煞矫娴睦Щ螅蠋煈?yīng)采用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄕ{(diào)動學(xué)生的主動學(xué)習(xí)能力，引導(dǎo)并發(fā)掘培養(yǎng)學(xué)生勇于質(zhì)疑的精神的同時，及時給出有效地解決方案。對他們生活中的問題，也要注意觀察，必要的時候給出自己的建議，使他們很好的走出困惑。在“解惑”的同時也要意識到，雖然幫助學(xué)生是老師的天職，但幫助的最終目的是培養(yǎng)學(xué)生獨立的人格并使他們自己掌握一定處理問題的能力，在幫助的時候要留有空隙讓他們自己去探索、去發(fā)現(xiàn)。整個的“傳道授業(yè)解惑”的科研實踐過程，也是老師提升自己的過程。
對學(xué)生而言：①轉(zhuǎn)變自己的學(xué)習(xí)方式，變被動為主動。在導(dǎo)師的引導(dǎo)下，學(xué)生親自參與、主動實踐，在實踐中運用所學(xué)的課本知識解決各種層面的實際問題，有利于培養(yǎng)并提高學(xué)生的科研創(chuàng)新能力和實踐能力。科學(xué)實踐是人類認(rèn)識自然并改造自然的最直接活動[6]，學(xué)生親歷科研活動是培養(yǎng)創(chuàng)新意識和能力的重要載體[7]。通過上述實踐活動，學(xué)生初步掌握文獻資料的檢索、綜述撰寫、科學(xué)研究的選題和實驗設(shè)計、常用實驗室儀器和動物實驗的基本操作方法等。過程中，學(xué)生遇到困難或遭遇失敗時，通過進一步查閱文獻資料、分析推理或與導(dǎo)師討論后，可能產(chǎn)生新的思路和新的發(fā)現(xiàn)。整個科研實踐過程中，學(xué)生充分調(diào)動其聰明才智，發(fā)揮其獨立思考的能力，運用所獲得的知識去解決實際的問題，學(xué)生的創(chuàng)新能力和動手能力大大提高。②有利于培養(yǎng)學(xué)生的科研興趣。興趣是行動的原動力[8]，在科學(xué)實踐活動過程中，學(xué)生不僅會遇到枯燥的重復(fù)工作，也有可能遇到充滿挑戰(zhàn)的難題，既可以充分發(fā)揮自己聰明才智來解決遇到的問題，也可以直接從導(dǎo)師那里得到答案或幫助；不斷地遇到問題、解決問題并提出新的科學(xué)問題，這個過程不僅能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣及探究問題的好奇心，也可培養(yǎng)學(xué)生觀察問題、分析問題和解決問題的能力。③有利于培養(yǎng)學(xué)生科研素養(yǎng)和綜合實驗技能?？茖W(xué)研究極具挑戰(zhàn)性，只有好奇心是不夠的，實驗中通常會碰到這樣那樣的困難，學(xué)生必須具備足夠的恒心、耐心及毅力，才能克服困難、解決問題。同時，在實驗過程中還要不斷學(xué)習(xí)各種實驗技能，提高自己的動手操作、獨立思考的能力。④有利于培養(yǎng)學(xué)生的團結(jié)協(xié)作精神。團結(jié)協(xié)作是科研必需的基本素質(zhì)[9]，任何一項科研任務(wù)的順利完成都必須依賴諸多人的智慧和力量，學(xué)生之間在科研實踐過程中能增進彼此之間的交流，共同面對困難、承擔(dān)風(fēng)險、分享成績，從而逐步形成樂于助人且與人合作的團隊精神和能力。
學(xué)生能夠積極參與課外科研實踐活動是件好事，但在具體的實施過程中也會遇到一些問題。比如，有些學(xué)生參加課外科研實踐的動機不夠單純，遇到困難容易產(chǎn)生畏難、膽怯情緒。這必將導(dǎo)致其在科學(xué)研究過程中出現(xiàn)一些急功近利的想法，總是考慮能否發(fā)表文章以及文章的數(shù)量，亦或這些文章對將來的畢業(yè)分配或進一步深造是否幫助等等。也有一部分學(xué)生起初對科學(xué)研究抱有極大的熱情和憧憬，但是經(jīng)過幾次失敗的探索之后便打起了退堂鼓。當(dāng)出現(xiàn)上述問題時，導(dǎo)師需要及時對學(xué)生進行引導(dǎo)和鼓勵，讓學(xué)生們充分認(rèn)識到在科學(xué)研究的道路上不僅僅有喜悅和成功、還充滿了坎坷和苦難，任何一個偉大的發(fā)現(xiàn)都是在經(jīng)過長期艱苦的探索之后完成的。科學(xué)研究的道路上所有的弄虛作假、急功近利都會導(dǎo)致嚴(yán)重的錯誤和失敗，只有真心熱愛且持之以恒的人才能在科學(xué)的道路上越走越遠和越走越廣。經(jīng)驗證明，積極開展導(dǎo)師負(fù)責(zé)制的課外科研實踐活動是培養(yǎng)高素質(zhì)復(fù)合型醫(yī)學(xué)人才的重要途徑之一，仍需不斷積累經(jīng)驗，充分發(fā)揮導(dǎo)師的引導(dǎo)作用，挖掘?qū)W生潛能，調(diào)動其探究問題的積極主動性，引導(dǎo)學(xué)生良性發(fā)展。
經(jīng)過導(dǎo)師負(fù)責(zé)制的課外科研實踐活動，神經(jīng)生物學(xué)系老師指導(dǎo)的學(xué)生在校內(nèi)及北京市屬高校間的各類比賽如學(xué)術(shù)論文、實驗設(shè)計和科技發(fā)明制作中脫穎而出，紛紛獲獎，這其中凝集了老師們的辛勤指導(dǎo)和孜孜不倦的教誨以及同學(xué)們的熱情探索與求知。
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卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是腦卒中后的最常見的并發(fā)癥之一，是腦卒中患者最常見的心理障礙，其患病率可高達20%～60%。卒中后抑郁可嚴(yán)重?fù)p害腦卒中患者的認(rèn)知功能，影響患者的預(yù)后情況，增加患者癡呆及自殺的風(fēng)險，給患者的家庭及社會帶來沉重的壓力。現(xiàn)將近10年關(guān)于卒中后抑郁的動物實驗研究進展綜述如下。
1 卒中后抑郁的發(fā)病機制
PSD的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及神經(jīng)生物學(xué)、解剖學(xué)和社會學(xué)、心理學(xué)等諸多因素。在20世紀(jì)80年代，Robinson等就提出，腦內(nèi)參與情感調(diào)節(jié)的5-HT能神經(jīng)元和NE能胞于腦干，其軸突通過丘腦和基底節(jié)到達額葉皮質(zhì)，腦卒中病變累及上述部位可影響5-HT能神經(jīng)元和NE能神經(jīng)元及其通路，導(dǎo)致兩種遞質(zhì)水平降低而引起抑郁。Moller等利用正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）間接估計了5-HT受體活性，研究發(fā)現(xiàn)在急性卒中后5-HT神經(jīng)遞質(zhì)出現(xiàn)代謝的異常，尤其在邊緣系統(tǒng)和中縫核5-HT代謝的顯著下降，可能與抑郁的發(fā)生相關(guān)。臨床上使用5-輕色胺再攝取抑制劑可緩解PSD的癥狀，進一步支持PSD與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)下降有關(guān)的觀點。Terroni等根據(jù)MRI研究結(jié)果顯示病灶影響邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)，尤其是前額葉腹側(cè)和背側(cè)扣帶回皮層、海馬、杏仁核等易產(chǎn)生PSD，且以左側(cè)為著，而這種情況未見于腦橋背部和小腦。說明前額葉背外側(cè)皮質(zhì)環(huán)路在情緒 的調(diào)節(jié)中起著重要作用，腦內(nèi)該區(qū)域白質(zhì)纖維連接的改變可能也會影響情緒調(diào)節(jié)過程。這與控制情感的神經(jīng)環(huán)路主要分布在額顳葉、邊緣系統(tǒng)和腦干腹部及其皮層下聯(lián)系纖維的研究結(jié)果相一致。有學(xué)者認(rèn)為，腦卒中"突如其來"的發(fā)生和其嚴(yán)重程度，使患者的工作和日常生活能力改變甚至喪失，導(dǎo)致患者心理應(yīng)激障礙、心理平衡失調(diào)，由此對抑郁癥的產(chǎn)生有一定的作用。
2 卒中后抑郁動物模型的建立
有關(guān)卒中后抑郁的動物模型的建立，近年來國內(nèi)文獻報道多為復(fù)合模型即在卒中基礎(chǔ)上結(jié)合相應(yīng)應(yīng)激刺激構(gòu)建PSD模型。裘濤等[1]采用雙側(cè)頸總動脈永久性結(jié)扎后予以行為限制制作PSD大鼠模型，觀察大鼠自發(fā)改變，海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化。結(jié)果顯示：模型組大鼠水平運動得分、垂直運動得分、清潔動作次數(shù)與假手術(shù)組比較顯著下降（P
3 針刺干預(yù)PSD大鼠的實驗研究
卒中后抑郁患者不僅有精神障礙癥狀而且還存在肢體的活動障礙，采用體針治療卒中后抑郁可以顯著促進患者肢體的恢復(fù)，平衡患者臟腑的陰陽，調(diào)節(jié)患者氣血的虛實。龔燕等[13]采用單側(cè)頸總動脈不全結(jié)扎聯(lián)合孤養(yǎng)和小劑量利血平皮下注射制備復(fù)合型PSD大鼠模型。觀察各組大鼠的行為學(xué)變化；利用熒光分光光度法測定各組大鼠大腦海馬區(qū)NE和5-HT含量。結(jié)果顯示，與正常組相比，模型組大鼠糖水消耗量和腦內(nèi)NE、DA含量均明顯下降。電針能使PSD大鼠糖水消耗量和腦神經(jīng)遞質(zhì)NE、DA含量明顯增加。得到的結(jié)論是：電針治療PSD大鼠的機制可能與提高其海馬區(qū)5-HT和NE含量有關(guān)。孫培養(yǎng)等[14]選擇通督調(diào)神針法干預(yù)卒中后抑郁大鼠。結(jié)果：造模完成時，模型組和針刺組蔗糖水飲用量、水平及垂直運動得分、血漿中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量均較正常組降低，Zea Langa神經(jīng)行為學(xué)評分提高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P
4 中醫(yī)藥物干預(yù)PSD大鼠的實驗研究
中醫(yī)認(rèn)為卒中后抑郁屬于"中風(fēng)"與"郁證"范疇，由于受到軀體病殘的困擾，最終情緒抑郁。裘濤等[1]采用雙側(cè)頸總動脈永久性結(jié)扎后予以行為限制制作PSD大鼠模型，隨機分為模型組、滌痰開竅解郁組、氟西汀組，并設(shè)假手術(shù)組，采用RP-HPLC-熒光檢測法測定大鼠海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化，并觀察大鼠自發(fā)改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組大鼠行為能力下降（P
5 西醫(yī)藥物干預(yù)PSD大鼠的實驗研究
PSD的西醫(yī)藥物治療包括原發(fā)病、并發(fā)癥和抑郁癥的治療?；颊咭蛐柰瑫r服用治療腦卒中、高血壓或其他并發(fā)癥的藥物，故在選擇藥物時，應(yīng)選擇相互作用小的藥物，所以新型抗抑郁劑有一定優(yōu)勢，更適于神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致繼發(fā)性抑郁的治療。趙立波等采用CUMS結(jié)合孤養(yǎng)建立抑郁模型，MCAO術(shù)建立卒中模型PSD模型組和氟西汀組大鼠先建立卒中模型后建立抑郁模型，腹腔注射相應(yīng)藥物進行干預(yù)，連續(xù)給藥21d后，用酶聯(lián)免疫法和免疫組化SABC法檢測給藥后各組大鼠腦組織中5-HT，NE，NGF的表達。結(jié)果顯示與假手術(shù)組比較，抑郁模型組和PSD模型組大鼠腦組織中5-HT，NE，NGF表達均明顯降低（P
6 研究存在的問題及展望
綜上所述，國內(nèi)外學(xué)者在論述PSD發(fā)病的因素時各有側(cè)重，具體的發(fā)病機制尚未明確?，F(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病是由多種原因通過多種機制所致，與心身疾病的生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式相一致，可能是神經(jīng)生物學(xué)因素和社會心理因素共同作用的結(jié)果。
目前，關(guān)于PSD的研究大多建立在動物實驗的基礎(chǔ)上，制備的動物模型主要以缺血性卒中為主，但卒中的發(fā)病類型包括出血性卒中和缺血性卒中，關(guān)于出血性卒中后抑郁動物模型的制備相對較少，這方面的研究信息相對缺失。并且，一般情況下卒中后抑郁患者多合并高血壓病、血脂異常等基礎(chǔ)病，而這些在動物模型身上無法一一體現(xiàn)；同時，在動物實驗造模、治療、取材的過程中，都有可能出現(xiàn)一些輕微的誤差，如取材的不完整性等。這些都有可能導(dǎo)致實驗結(jié)果存在一定的誤差，以至于影響實驗的準(zhǔn)確性。
其次，關(guān)于卒中后抑郁治療方法頗多，有針灸、中醫(yī)藥物、西醫(yī)藥物等。腦卒中后抑郁屬于"中風(fēng)"與"郁證"范疇，運用中醫(yī)藥物治療時，應(yīng)綜合分析患者實際病情，并概括患者分型，從而辯證論治。針灸療法治療卒中后抑郁一方面可以幫助患者殘肢的功能恢復(fù)，間接有利于患者抑郁狀態(tài)的改變，另一方面疏肝行氣、調(diào)和陰陽，又起到直接改善患者情緒的作用。西醫(yī)藥物治療PSD的治療原則是早期、單一藥物、綜合、個體化、長期系統(tǒng)用藥。目前運用較為廣泛的是：三環(huán)類抗抑郁藥、5-HT再攝取抑制劑、NE再攝取抑制劑等，但西醫(yī)藥物的使用存在一定的副作用。
因此，尋求PSD的發(fā)病機制以及制備理想的PSD模型，尋找治療PSD有效的方法是目前亟待解決的問題，相信隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展和西醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷介入，卒中后抑郁的發(fā)病機制研究正從多層次、多角度不斷深入。假以時日，肯定能提出卒中后抑郁的最佳治療方案。
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1. 生理心理學(xué)的概念范疇
首先提出生理心理學(xué)這一學(xué)科名稱的當(dāng)屬《生理心理學(xué)綱要》的作者、實驗心理學(xué)的創(chuàng)始人馮特，其意在從客觀的、生理學(xué)的方法來研究心理學(xué)。而生理心理學(xué)被界定為：研究心理現(xiàn)象和行為產(chǎn)生的生理過程的心理學(xué)分支。它試圖以腦內(nèi)的生理事件來解釋心理現(xiàn)象，又稱生物心理學(xué)、心理生物學(xué)或行為神經(jīng)科學(xué)。
可以說，生理心理學(xué)是一門研究心理、行為以及神經(jīng)活動之間內(nèi)在聯(lián)系的科學(xué)，而隨著學(xué)科知識體系的完善與發(fā)展，生理心理學(xué)所囊括的范圍也在不斷變化，現(xiàn)代生理心理學(xué)包括了生物心理學(xué)、行為神經(jīng)科學(xué)、心理生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)以及認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)等學(xué)科。生理心理學(xué)除了與神經(jīng)生理學(xué)、遺傳學(xué)、神經(jīng)分子生物學(xué)、精神病學(xué)之間有深度的交叉和融合外，近年來也與工程學(xué)、信息科學(xué)以及社會學(xué)有所交叉[1]。在某種程度上，生理心理學(xué)所具有的學(xué)科包容性以及伴隨科技發(fā)展的態(tài)勢使其影響不斷壯大，豐富了心理學(xué)的學(xué)科體系。
2. 生理心理學(xué)在我國的發(fā)展及現(xiàn)狀
二十世紀(jì)初，生理心理學(xué)作為心理學(xué)的一個分支首次由西歐介紹進來，此后更是經(jīng)歷了幾個重要的發(fā)展階段。在我國上世紀(jì)的特殊歷史背景環(huán)境中，生理心理學(xué)與思想政治建設(shè)等意識形態(tài)層面有著千絲萬縷的聯(lián)系，歸納起來，生理心理學(xué)的發(fā)展歷程可以概括為如下幾個階段：
⑴ 50年代在中國與蘇聯(lián)的密切關(guān)系中，我國生理心理學(xué)的工作主要限定在對巴甫洛夫的高級神經(jīng)活動生理心理的研究，同時出現(xiàn)了一些引進國際尖端技術(shù)和理論的意識萌芽。
⑵ 60年代由于我國開始引進國外的一些先進理論技術(shù)，生理心理學(xué)開始了以腦電及皮電為主要指標(biāo)的心理學(xué)研究軌道，可以說，此時期的生理心理學(xué)在研究領(lǐng)域、研究課題和研究方法等方面都有了一定的進步。
⑶ 70年代后期我國生理心理學(xué)在經(jīng)歷了近十年的中斷及低谷階段，各項相關(guān)腦機制和臨床研究等重新開展，并展現(xiàn)出了一定的民族特色，譬如關(guān)于針麻和氣功等方面的腦機制研究。
雖然我國包括生理心理秀兒在內(nèi)的整個心理學(xué)學(xué)科發(fā)展底子薄、過程比較曲折，但就在最近這些年，隨著科技的迅猛發(fā)展，我國生理心理學(xué)逐漸與國際接軌，出現(xiàn)了對生理心理學(xué)研究的熱衷，各項相關(guān)研究蓬勃展開，諸如2013年南京師范大學(xué)承辦的第十六屆全國心理學(xué)學(xué)術(shù)會議中，生理心理學(xué)角度的研究論文不勝枚舉，在心理學(xué)量化、實證化的研究氛圍中獨占鰲頭。同時，我國社會正處于快速轉(zhuǎn)型期，各類心理疾?。ㄈ缫钟舭Y、自殺、社會適應(yīng)障礙、行為問題）和心身疾?。ㄈ绻谛牟 ┌Y）的發(fā)病率持續(xù)升高，已成為 21 世紀(jì)我國最令人關(guān)注的心理衛(wèi)生課題。我國生理心理學(xué)的研究也正密切地關(guān)注心身健康領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究[2]。
3. 生理心理學(xué)在心理學(xué)發(fā)展中的定位和作用
生理心理學(xué)試圖揭示宇宙起源、生命起源和意識起源三者之間的內(nèi)在聯(lián)系，在人類自然科學(xué)中處于核心地位[3]。同時生理心理學(xué)研究心理活動的生理機制,也即探討和闡明心理活動是怎樣產(chǎn)生的,因而是心理科學(xué)中的重要基礎(chǔ)學(xué)科。
我國生理心理學(xué)的發(fā)展更多的體現(xiàn)在高校生理心理學(xué)學(xué)科建設(shè)以及在臨床神經(jīng)科學(xué)實踐。在我國高校生理心理學(xué)學(xué)科建設(shè)方面，北京大學(xué)“生理心理學(xué)大實驗課”開設(shè)于1981年，這或許是國內(nèi)高校心理學(xué)專業(yè)最早開設(shè)生理心理學(xué)課程和實驗課的時間[4]。在高校教育中，加強對生理心理學(xué)的教學(xué)可以有效提升心理學(xué)專業(yè)培養(yǎng)質(zhì)量和學(xué)生的學(xué)術(shù)素養(yǎng)。而在臨床實踐層面，生理心理學(xué)強調(diào)對來訪者心理問題的生理方面、特別是腦的關(guān)注，在這一趨勢下，目前認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)更是日入破竹、如火如荼。
就整個心理學(xué)體系而言，不管是19世紀(jì)末科學(xué)心理學(xué)的誕生，還是目前心理學(xué)界量化、實證化的主流發(fā)展，生理心理學(xué)均扮演者主要的推動力。在科學(xué)心理學(xué)的發(fā)展過程中，生理心理學(xué)所能起到的作用主要表現(xiàn)在如下幾個方面[5]：
⑴ 在心理學(xué)誕生伊始就一直處于哲學(xué)范疇，所采用的研究方法也多是哲學(xué)思辨，生理心理學(xué)的出現(xiàn)提供了一種更加實證化的實驗技術(shù)，促進了心理學(xué)由一門學(xué)科向科學(xué)轉(zhuǎn)變；
⑵ 生理心理學(xué)的重大發(fā)現(xiàn)使心理學(xué)理論研究躍上一個新的水平。比如心理學(xué)發(fā)展史上關(guān)于腦機能定位的理論，便開啟了心理學(xué)對心理腦功能定位的新思路，其也幫助心理學(xué)研究開始注重心理的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。
⑶ 生理心理學(xué)的自然科學(xué)性質(zhì)使得心理學(xué)的研究超越了思辨、描述而更注重實驗、實證，這對于實驗心理學(xué)的開創(chuàng)以及當(dāng)下大數(shù)據(jù)時代心理學(xué)是一種很大的填補和推動。
另外，除了理論發(fā)展層面的意義，值得一提的還有生理心理學(xué)對心理學(xué)知識應(yīng)用的影響。而這方面最常見的當(dāng)屬心理咨詢與心理治療。比如在心理治療門診中對來訪者心理問題的診斷方面，除了衡量心理問題的持續(xù)時間、影響程度等意外，還要參考來訪者的軀體特征方面的改變；除了參考來訪者的家庭環(huán)境、病史、人際關(guān)系等外在因素，有時候還需要檢查其體內(nèi)激素水平或腦部的病變與否。
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在由神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的神經(jīng)系統(tǒng)中，膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量占90%，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，AS)是體積最大，也是分布最為廣泛的膠質(zhì)細(xì)胞。過去認(rèn)為AS主要是對神經(jīng)元起支持和營養(yǎng)作用。然而，近年來越來越多的證據(jù)表明AS在維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理活動、腦的發(fā)育和神經(jīng)病理等過程中發(fā)揮著重要作用［1］。突觸是神經(jīng)元之間信息傳遞過程中的重要結(jié)構(gòu)。最新觀點認(rèn)為，AS與突觸前和突觸后神經(jīng)元共同構(gòu)成三重突觸(tripartite synapses)結(jié)構(gòu)，參與信號的傳導(dǎo)和整合［2］。
1 突觸可塑性
突觸可塑性是指突觸在一定時期，一定條件下突觸數(shù)目、結(jié)構(gòu)和功能的改變，既包括突觸傳遞效能的變化，又包括突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)以及亞微結(jié)構(gòu)的變化，來調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)分泌等［3］。
根據(jù)作用時間，突觸可塑性可分為短時效的和長時效的。根據(jù)接收條件刺激的突觸前纖維與傳遞效應(yīng)改變的突觸之間的對應(yīng)關(guān)系，可分為同突觸型，即條件刺激和可塑性改變發(fā)生在同一條突觸通路上；和異突觸型，指條件刺激作用于傳入神經(jīng)，而可塑性改變發(fā)生在沒有接受刺激的突觸通路上［4］。
2 AS與突觸可塑性
AS與突觸前、后神經(jīng)元的位置關(guān)系密切，在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)與突觸結(jié)構(gòu)緊密相連。早在1997年，Barres等［5］就報道，膠質(zhì)細(xì)胞可以促進突觸間的聯(lián)系。與膠質(zhì)細(xì)胞共同生長的神經(jīng)元突觸的活躍程度是獨自生長的神經(jīng)元突觸的10 倍。后來，Barres 實驗室又發(fā)現(xiàn)，去除視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)中的AS后，電生理記錄反映突觸的活性很?。粚S加入后, 即使沒有與膠質(zhì)細(xì)胞接觸, 神經(jīng)元對多種刺激的反應(yīng)程度也比那些獨自生長的高出7倍, 且很少出現(xiàn)突觸傳遞障礙。為解釋上述現(xiàn)象,Mauch等［6］使用層析、2 d電泳和質(zhì)譜分析等方法進行了細(xì)致的研究。結(jié)果表明，AS在突觸囊泡的釋放和再循環(huán)過程中也有重要作用。 AS釋放的載脂蛋白/ 膽固醇被神經(jīng)元內(nèi)吞入胞內(nèi), 使RGCs的自身突觸 (autapse) 數(shù)目增加了8倍, 量子含量 (quantal content)增加了10倍。近年來，使用細(xì)胞培養(yǎng)、膜片鉗記錄、免疫熒光標(biāo)記及免疫電鏡、免疫蛋白印跡等多種技術(shù)進行的研究也揭示：在體外培養(yǎng)條件下，AS可直接控制神經(jīng)元的突觸數(shù)目和效能，這些結(jié)果提示AS可主動參與調(diào)控神經(jīng)元的興奮性及突觸的可塑性［7］。
3 AS通過釋放遞質(zhì)調(diào)節(jié)突觸可塑性
根據(jù)傳統(tǒng)的觀點，能否釋放遞質(zhì)是神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的一個根本區(qū)別。現(xiàn)已證實，膠質(zhì)細(xì)胞也能釋放遞質(zhì)，包括谷氨酸、ATP、D-絲氨酸等。這些膠質(zhì)細(xì)胞源性遞質(zhì)既可以作用于AS自身，也可以作用于神經(jīng)元，調(diào)節(jié)突觸傳遞和神經(jīng)元活性［8］。
3.1 谷氨酸
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，AS能通過控制突觸間隙谷氨酸的濃度來調(diào)節(jié)突觸傳遞。其釋放的谷氨酸可作用于突觸后膜的NMDA受體，激活神經(jīng)元［9］；也可作用于突觸前膜的NMDA受體，增加微小興奮性突觸后電位和微小抑制性突觸后電位；還能激活中間神經(jīng)元上的紅藻氨酸受體 (kainite recepotor，KA)，引起自發(fā)性抑制性突觸后電位頻率增加［10］； 此外，谷氨酸還能活化不同類型的谷氨酸受體，特定調(diào)節(jié)海馬中間神經(jīng)元的抑制性突觸傳遞［11］。
3.2 ATP
ATP對突觸傳遞主要起抑制作用，這可以通過突觸前、后兩種機制實現(xiàn)。在海馬，突觸前膜釋放的谷氨酸可作用位于AS膜表面的相應(yīng)受體引起ATP釋放，ATP在細(xì)胞外降解生成的腺嘌呤可激活突觸前膜的嘌呤受體，抑制突觸前神經(jīng)元進一步釋放神經(jīng)遞質(zhì)［12］。此外，ATP能減少谷氨酸能神經(jīng)元內(nèi)Ca2+震蕩的幅度和頻率，從而抑制興奮性突觸傳遞［13］。通過這種方式，AS可抑制突觸傳遞并為遠隔部位的突觸提供“交互通話”的方式。這樣，AS對突觸活動的整合使整個突觸網(wǎng)絡(luò)內(nèi)產(chǎn)生了廣泛的協(xié)同效應(yīng)［14］。
3.3 D-絲氨酸
D-絲氨酸有助于在突觸后神經(jīng)元引發(fā)長時程增強(long-term potentiation, LTP)。AS可通過釋放D-絲氨酸的量來控制長時程突觸可塑性。Yang等［15］發(fā)現(xiàn)，與AS共同培養(yǎng)的神經(jīng)元可誘發(fā)出LTP；而在不含AS的條件培養(yǎng)液中，只能觀察到正常的自發(fā)性和誘發(fā)性突觸傳遞，但誘發(fā)不出LTP；如果向其中加入D-絲氨酸，則能夠重新誘發(fā)出LTP。而且這些LTP現(xiàn)象均可被D-絲氨酸降解酶所抑制。
3.4 其他
除以上神經(jīng)膠質(zhì)遞質(zhì)外，AS還可以釋放高半胱氨酸和其他非遞質(zhì)類物質(zhì)，如膽固醇，腫瘤壞死因子，神經(jīng)營養(yǎng)因子，細(xì)胞外基質(zhì)等，對于突觸數(shù)量、結(jié)構(gòu)和傳遞效能產(chǎn)生重要影響。
4 展望
近年來，對膠質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)功能的研究已經(jīng)成為神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的一大熱點。隨著研究的深入，對于膠質(zhì)細(xì)胞在突觸可塑性調(diào)節(jié)中的作用取得了一定進展，但仍有許多重要環(huán)節(jié)沒有闡明。隨著對膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間相互作用機制的日益深入的研究，人們對于腦功能的認(rèn)識將日臻完善，諸多尚未澄清的問題必會得到圓滿的解答。
參 考 文 獻
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脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷，之前的治療方法主要是局限于藥物和物理治療來改善運動功能缺陷，人們先后試用了手術(shù)吻合、手術(shù)減壓、神經(jīng)移植、大網(wǎng)膜移植、藥物治療、局部冷凍、物理康復(fù)、以及應(yīng)用酶制劑來抑制和消除結(jié)締組織瘢痕等多種方法治療脊髓損傷，近年來的實驗研究著眼于干細(xì)胞移植來逆轉(zhuǎn)不利于SCI軸突功能恢復(fù)的病理過程，從而減少脊髓功能喪失并促進其功能恢復(fù)。
脊髓損傷修復(fù)的常用移植細(xì)胞
1骨髓基質(zhì)細(xì)胞（marrow stromal cells，MSCs）
MSCs的干細(xì)胞相似特點和多方向分化潛能在最近幾年引起了人們的注意。MSCs的優(yōu)點在于屬于自體同源移植，容易獲得和培養(yǎng)，通過髓內(nèi)或靜脈導(dǎo)入方法簡單，移植途徑有：（1）直接受損脊髓多靶點注射；（2）腰穿椎管內(nèi)植入：將擴增的BMSCs移植于蛛網(wǎng)膜下腔，使之隨腦脊液到達病變部位；（3）靜脈移植：開放血腦屏障，將擴增的BMSCs靜脈輸入，使之通過血腦屏障到達病變部位。MSCs能夠轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可作為填充物填補損傷部位，定向再生為神經(jīng)細(xì)胞錨靠周圍組織完成上行下傳功能的重建，移植時創(chuàng)造抑制膠質(zhì)細(xì)胞再生、保護神經(jīng)細(xì)胞胞體存活、促進自體神經(jīng)細(xì)胞再生的微環(huán)境。但是需要克服細(xì)胞融合、轉(zhuǎn)分化神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)屬性缺失的問題。最近通過Luo Jian-dal大量的文獻調(diào)研顯示MSCs對運動性脊髓損傷的治療有較好的效果。MSCs及其分化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞含有促進神經(jīng)再生的營養(yǎng)因子及其受體，有助于損傷的腦和脊髓組織的修復(fù)，抑制不利于神經(jīng)再生的瘢痕形成。Wu等[1]發(fā)現(xiàn)，將MSCs植入損傷的大鼠脊髓內(nèi)，通過增強組織修復(fù)可促進損傷脊髓的再生，同時與對照組相比空腔明顯縮小。雖然移植后MSCs的數(shù)量逐漸減少，但不少治療組動物仍顯示明顯的功能恢復(fù)。
2神經(jīng)干細(xì)胞（neural stemcells，NSCs）
根據(jù)LiWe等[2]的研究顯示，神經(jīng)干細(xì)胞在脊髓損傷的修復(fù)中具有重要作用，而神經(jīng)干細(xì)胞是干細(xì)胞的一種，干細(xì)胞是指同時兼具自我更新能力和產(chǎn)生分化細(xì)胞能力的一類細(xì)胞，這類細(xì)胞可經(jīng)培養(yǎng)進行不定期分化并產(chǎn)生特化細(xì)胞。依據(jù)分化潛能的大小，可將干細(xì)胞分為三種類型：一是全能干細(xì)胞，此類細(xì)胞具有分化為完整個體的能力，如胚胎干細(xì)胞（ES）；二是多能干細(xì)胞，這類細(xì)胞具有分化為多種細(xì)胞組織的潛能，但不具備發(fā)育為完整個體的能力，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；三是單能干細(xì)胞（也稱專能干細(xì)胞），這類干細(xì)胞只能向一種類型或密切相關(guān)的兩種類型的細(xì)胞分化，如神經(jīng)干細(xì)胞。
NSCs是一種未分化、多潛能、具有自我更新能力的細(xì)胞。目前已經(jīng)可以分離和體外培養(yǎng)NSCs使之分化為各種神經(jīng)細(xì)胞。有研究從鼠脊髓內(nèi)取出未成熟細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后，移植到脊髓損傷大鼠斷裂的脊髓中，結(jié)果癱瘓鼠在2周后均能活動，有些甚至恢復(fù)了站立和行走能力，這一研究成果引起人們對神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的廣泛興趣。
最近，有人開始研究應(yīng)用基因修飾的神經(jīng)干細(xì)胞移植治療SCI，并且在動物實驗中取得了良好的效果?；蛐揎椀腘SCs不僅具有替代損失死亡的神經(jīng)元的作用，而且還可以大量分泌各種神經(jīng)營養(yǎng)因子以促進神經(jīng)元的存活及軸突的再生。Blesch等應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子NT23基因修飾神經(jīng)干細(xì)胞，移植入大鼠C3損傷SCI動物模型中，2周后發(fā)現(xiàn)相對于未修飾的神經(jīng)干細(xì)胞移植組，NT23基因修飾組可見高水平的NGF及BDNF的分泌，以及有大量的感覺神經(jīng)投射形成，并且60%分化為神經(jīng)元，3%分化為膠質(zhì)細(xì)胞。當(dāng)前，定向分化誘導(dǎo)是NSCs應(yīng)用于臨床的一個關(guān)鍵問題。現(xiàn)在體外或體內(nèi)對干細(xì)胞的定向誘導(dǎo)分化還沒有得到很好解決，細(xì)胞異質(zhì)性很高，分化程度不一，不能保證植入的NSCs按預(yù)想的途徑分化，影響了移植的效果。另外，NSC移植治療SCI需克服一個特殊的問題，即脊髓的神經(jīng)元有著較長的突起，植入的NSCs能否參與并形成功能性的神經(jīng)回路都尚待研究。
綜上所述，干細(xì)胞移植治療SCI有著巨大的發(fā)展?jié)摿Γ枰肿由飳W(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、組織工程學(xué)及神經(jīng)生物學(xué)等多學(xué)科的密切配合和基礎(chǔ)研究的不斷深入。目前，隨著神經(jīng)科學(xué)的飛速發(fā)展，尤其是在細(xì)胞和分子水平上對SCI后繼發(fā)性損傷的病理機制研究的不斷深入，今后的研究方向?qū)⒅饕性谝韵聨讉€方面：①由于單一細(xì)胞移植效果各有利弊，我們應(yīng)該考慮聯(lián)合移植幾種細(xì)胞，或?qū)⒓?xì)胞移植與其它方法聯(lián)合應(yīng)用。②通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使移植細(xì)胞具有更多更有用的功能，加快NSC的定向誘導(dǎo)，分化及增殖的基因調(diào)控機制的研究，使之能盡快應(yīng)用于臨床。③設(shè)計良好的組織工程支架材料，使之具有更有利于移植細(xì)胞的搭載和再生軸突的定向生長的生物性能。相信不久的將來，細(xì)胞移植會在SCI的治療中發(fā)揮更大的作用。
周圍神經(jīng)損傷發(fā)生以后，機體會啟動復(fù)雜且調(diào)節(jié)完好的程序來清除壞死組織及開始修復(fù)的過程。雪旺細(xì)胞(schwann cell.SC)在發(fā)生上起源于神經(jīng)嵴，經(jīng)過雪旺細(xì)胞前體幼稚雪旺細(xì)胞成熟雪旺細(xì)胞幾個階段，隨后成串地沿著神經(jīng)纖維生長、增殖并形成髓鞘，一個SC只形成一節(jié)髓鞘，而在無髓纖維。SC可以包裹不止一條軸突。SC在周圍神經(jīng)損傷后的作用是多方面的，周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)再生的研究，在相當(dāng)程度上可以歸結(jié)為SC的研究?，F(xiàn)對周圍神經(jīng)損傷后SC增生的分子機制簡要綜述如下：
1 華勒反應(yīng)中的雪旺細(xì)胞
1850年Waller首先觀察到，切斷蛙的舌下神經(jīng)和吞咽神經(jīng)后，損傷平面以遠神經(jīng)纖維全長的軸突和髓鞘破壞，稱之為華勒變性。華勒變性使神經(jīng)支配的靶器官與神經(jīng)元之間的聯(lián)系中斷，整個神經(jīng)通路崩潰，隨之而來的損傷神經(jīng)的修復(fù)再生過程可以概括為三個方面：①損傷神經(jīng)近段軸突的芽生與延伸。②再生軸突的再髓鞘化。③再生軸突與相應(yīng)的靶器官重建突觸聯(lián)系。SC在華勒變性反應(yīng)開始的一刻即參與損傷和再生的整個過程。神經(jīng)損傷后SC立即開始分裂、增殖，其高峰出現(xiàn)在傷后第1～2周，以后快速回落。SC與巨噬細(xì)胞一同吞噬變性的軸突髓鞘，增殖的SC形成bungner帶，引導(dǎo)再生軸突的生長。另外SC分泌表達多種生物活性物質(zhì)如神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子等，除了誘導(dǎo)軸突的延伸、髓鞘化及神經(jīng)的再支配。還能穩(wěn)定外周膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，短暫的黏附有利于軸突芽生和新生軸突的髓鞘化。SC在周圍神經(jīng)損傷后的作用是多樣性的，它們既具有吞噬功能，又有為神經(jīng)再生提供支架和神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用，維持神經(jīng)元的存活，引導(dǎo)軸突的有序延伸，促進軸突的髓鞘化和調(diào)節(jié)自身的生存和凋亡。
2 影響雪旺細(xì)胞增殖的分子機制
周圍神經(jīng)損傷后SC的增殖受多種因素影響，有關(guān)其可能的分子機制，很多學(xué)者對此進行了研究，簡要介紹如下：
2．1 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白neure~'uhn(NRG)
它們是在結(jié)構(gòu)上類似的多肽家族。有三種異構(gòu)體：NRG-1、NRG-2、NRG-3。NRG的功能性受體是由ErbB受體酪氨酸激酶組成的。NRG激活ErbB受體酪氨酸激酶，經(jīng)過接頭蛋白Shc和Grb2將信號傳遞到下游的Ras/Raf/MEK/ERK激酶信號傳遞途徑，調(diào)控細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)廣泛的生物學(xué)活性，參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、損傷后SC的增殖和遷移等重要的生理活動，并影響髓鞘的形成。SC前體的存活依賴于FGF2和IGF，而成熟的SC則依賴于NRG來進行調(diào)節(jié)。對于ErbB2受體基因敲除的小鼠，會嚴(yán)重阻礙周圍神經(jīng)的髓鞘化，這種損害是無法修復(fù)的，提示NRG信號系統(tǒng)參與了SC的增殖和神經(jīng)的修復(fù)過程。利用轉(zhuǎn)基因和基因敲除的小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)NRG-1是SC分化和發(fā)育所必需的，同源缺失小鼠的胚胎可見SC前體數(shù)量明顯減少及顱交感神經(jīng)節(jié)的異常發(fā)育，NRG受體基因敲除以后，髓鞘形成會明顯變薄，實驗動物會出現(xiàn)共濟失調(diào)、震顫，并有運動神經(jīng)元和交感神經(jīng)元的大量失。
2．2 巨噬細(xì)胞
傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為，巨噬細(xì)胞在周圍神經(jīng)損傷及修復(fù)中的作用主要是參與吞噬、清除變性的軸突及髓鞘的碎片，事實上。巨噬細(xì)胞的作用遠不止這些，還可能通過分泌某些活性因子(如癌調(diào)蛋白，oncomodulin)，影響SC的增殖活性，從而對神經(jīng)再生產(chǎn)生影響。通過對兩個月大小的C57BU6J小鼠靜脈注射二氯亞甲基二磷酸脂質(zhì)體，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的損耗，在神經(jīng)損傷以后的第1、2、3、5、7天，分別在體外和體內(nèi)觀察巨噬細(xì)胞和雪旺細(xì)胞增殖的情況，發(fā)現(xiàn)在華勒反應(yīng)中巨噬細(xì)胞可以促進雪旺細(xì)胞的增殖。在雪旺細(xì)胞培養(yǎng)時加入巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)液，會使SC的分裂增殖加快，其原因是巨噬細(xì)胞導(dǎo)致SC內(nèi)cAMP水平的升高，后者引起SC促分裂因子髓磷脂堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)表達的上調(diào)，從而表現(xiàn)出促SC增殖的效應(yīng)。通過腹腔內(nèi)注射二氧化硅200mg，產(chǎn)生巨噬細(xì)胞的功能抑制，10 min后制作雙側(cè)坐骨神經(jīng)損傷模型，分別在術(shù)后第1、2、3、5、7、10天取遠側(cè)神經(jīng)進行細(xì)胞培養(yǎng)和免疫組化染色，觀察巨噬細(xì)胞功能狀態(tài)和SC的增殖情況，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的功能抑制，使SC的增殖出現(xiàn)延遲。結(jié)果提示，巨噬細(xì)胞可以分泌某些活性因子，這些活性因子對雪旺細(xì)胞的增殖產(chǎn)生影響,但仍有其他因素參與雪旺細(xì)胞的增殖活動。
2．3 溶血磷脂酸和鞘氨醇-1磷酸鹽
溶血磷脂酸(1ysophosphatidic acid，LPA)是一種細(xì)胞外的信號磷脂，對SC有廣泛的作用，包括：促進細(xì)胞存活、肌動蛋白重組、髓磷脂基因表達等。研究發(fā)現(xiàn)，LPA可以使絲狀肌動蛋白重新排列形成螺旋狀結(jié)構(gòu)，其周圍是短的呈直角分布的肌動蛋白微絲，它們與黏著吸附蛋白(focal adhesion pro，teins)、樁蛋白(paxillin)、扭蛋白(vinculin)一起促使SC附著在層粘連蛋白基質(zhì)表面，還可以促進SC形成，廣泛的細(xì)胞間連接，導(dǎo)致細(xì)胞群集，藥理學(xué)阻斷實驗發(fā)現(xiàn)，LPA對肌動蛋白的影響是通過Rho信號途徑激活百日咳毒素敏感蛋白(pcPtussis toxin-sensitive G-protein)而實現(xiàn)的。周圍神經(jīng)損傷后伴隨著SC的增殖，SC表達的LPA受體和鞘氨醇-1磷酸鹽(sphingosine 1-phosphate，SlP)受體明顯增加，這兩者是肌動蛋白細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)分子。飽和及不飽和溶血磷脂酸都可以引起SC的DNA合成增加，隨劑量增加其效應(yīng)增強，刺激雪旺細(xì)胞的有絲分裂。研究發(fā)現(xiàn)SIP可以促進板層偽足和肌動蛋白網(wǎng)的形成以及SC的遷移，鞘氨醇激酶抑制劑二甲基鞘氨醇可以抑制S1P的促有絲分裂效應(yīng)。
針刺手法是指從進針到出針的一系列操作過程，是促進人體內(nèi)在因素轉(zhuǎn)化的條件，是實現(xiàn)補虛瀉實的重要環(huán)節(jié)。針刺補瀉法是根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“實則瀉之，虛則補之”的施治原則而確立的兩類相對應(yīng)的針刺手法。凡是有助于振奮人體正氣，使減弱的功能恢復(fù)旺盛，稱為補法；凡是能疏泄病邪，使亢進的機能轉(zhuǎn)向平和，稱為瀉法。本文介紹近年來有關(guān)不同針刺手法對體表溫度調(diào)節(jié)及其機理的研究，簡要綜述如下。
1 不同針刺手法體表溫度效應(yīng)的臨床研究
1.1 不同針刺手法對健康人體表溫度的影響
李平等[1]應(yīng)用紅外線熱像技術(shù)，以10名健康志愿者作為受試對象，分別使用石氏捻轉(zhuǎn)補瀉針法、傳統(tǒng)捻轉(zhuǎn)補瀉針法、大小刺激量捻轉(zhuǎn)補瀉針法及平補平瀉法對其合谷穴進行針刺，并于實施手法后的即刻，手法后10分鐘、20分鐘、30分鐘各測試拍照1次，動態(tài)觀測各操作手法對人體皮膚溫度場(溫度分布)的影響。不同瀉法實施后，所有時相都表現(xiàn)為降溫效應(yīng)；各補法都可使皮溫升高，且與其相對應(yīng)的瀉法比較有顯著差異(P0.05)；平補平瀉手法在實施手法1分鐘后，所有時相表現(xiàn)為微弱的升溫，與針前比差異無顯著意義(P>0.05)。李平等[2]應(yīng)用紅外熱像技術(shù)，動態(tài)觀察針刺健康人的足三里穴后捻轉(zhuǎn)補法和瀉法的操作對人體胃脘部皮膚溫度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補法和瀉法的操作可使胃脘部的皮膚溫度產(chǎn)生不同的效應(yīng)，即補法升溫，瀉法降溫。王艷君等[3]以30名健康學(xué)生作為受試對象，采用普通針刺手法、平補平瀉手法對健康人左側(cè)曲池穴進行針刺，觀察針刺前及針刺后1、5、10、15、20分鐘不同留針期間的同側(cè)商陽穴和對側(cè)少商穴皮膚溫度，結(jié)果顯示普通針刺手法、平補平瀉手法在同側(cè)商陽穴對穴位皮膚溫度的影響以升溫效應(yīng)為主，針刺后5、10、15分鐘與針刺前比較有統(tǒng)計學(xué)意義；在對側(cè)少商穴，平補平瀉手法針刺位皮膚溫度升高，針刺后5、10分鐘與針前比較有統(tǒng)計學(xué)意義，而普通針刺手法盡管也有一定的穴位溫度升高的趨勢，但與針前比較無統(tǒng)計學(xué)意義。這表明不同針刺手法對健康人穴位皮膚溫度有不同的影響，針刺位皮膚溫度的變化不僅具有循經(jīng)性，而且具有全身性的變化。許金森等[4]對53名健康成年志愿者進行針刺，并用紅外熱像儀觀察記錄這些志愿者體表循經(jīng)紅外輻射軌跡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在基礎(chǔ)溫度較高的情況下，針刺可使部分受試者體表循經(jīng)紅外輻射軌跡上的皮溫降低或先降低后升高；在基礎(chǔ)皮膚溫度較低的情況下，針刺可使沿該經(jīng)脈的皮溫升高或誘發(fā)出連續(xù)不斷的人體體表循經(jīng)紅外輻射軌跡(IRRTM)；針刺對部分受試者體表IRRTM的影響不大，但可使之變得更加連續(xù)、規(guī)整。另外，針刺的影響有時是雙側(cè)性的，針刺時對側(cè)同名經(jīng)的皮溫也會出現(xiàn)相應(yīng)的變化。但變化幅度較小。
1.2不同針刺手法對患者體表溫度的影響
程宇等[5]以87例多發(fā)性大動脈炎患者為受試對象，并通過紅外熱像觀察針刺治療前后患者肢體溫度的變化。針刺組操作手法：人迎穴用雀啄手法直刺進針33～54mm，然后使用捻轉(zhuǎn)補法3分鐘；極泉穴針刺進針16～33mm，施提插瀉法；太淵穴直刺10mm，施捻轉(zhuǎn)補法3分鐘；心俞、膈俞、脾俞、腎俞4穴均向脊柱方向斜刺，進針33～54mm，并施以捻轉(zhuǎn)補法1分鐘；風(fēng)池、完骨、天柱3穴直刺進針33～54mm，并施捻轉(zhuǎn)補法1分鐘。西藥組及中藥組分別使用地巴唑和復(fù)方丹參注射液靜脈注射。結(jié)果表明針刺組治療后患者患側(cè)平均溫度、最高溫度及最低溫度較治療前均有
明顯升高(P
2 不同針刺手法體表溫度效應(yīng)機理的實驗研究
由于體表溫度是由血液循環(huán)狀態(tài)、交感神經(jīng)興奮程度和組織新陳代謝狀態(tài)等多方面決定的，針刺后引起的表面皮膚溫度變化與針刺影響上述3個環(huán)節(jié)狀態(tài)的作用有關(guān)。下面著重從這3個方而闡述其機理。
2.1 針刺對血液循環(huán)狀態(tài)影響的實驗研究
王國祥等[8]采用超聲測定技術(shù)對電針刺激過程中大鼠髕骨腱血流狀態(tài)進行觀察，并利用藥物阻斷外周血管運動神經(jīng)末梢神經(jīng)遞質(zhì)釋放的方法，對其血流狀態(tài)的變化機制進行了分析。實驗表明，針刺能影響大鼠髕骨腱血流狀態(tài)，其途徑主要是通過局部縮血管神經(jīng)纖維和舒血管神經(jīng)纖維共同調(diào)整來實現(xiàn)的，縮血管神經(jīng)纖維活動優(yōu)勢時血管收縮血流減少，體表溫度降低；舒血管神經(jīng)纖維優(yōu)勢時血管舒張血流增加，體表溫度增高。日本學(xué)者小田剛[9]以后肢阻血、外周血液循環(huán)障礙模型大鼠為實驗對象，探討針刺對骨骼肌血流量的影響。將大鼠分為對照組(末處置)、阻血組、阻血加針刺組、阻血加電針(EA)組，分別測定各組的骨骼肌血流量。結(jié)果表明阻血組較對照組肌血流量明顯降低；留針5小時后脛骨前肌和拇長伸肌血流量無明顯變化；EA 1小時、EA 15分鐘組骨骼肌血流量與阻血組相比有增多傾向；但EA 5小時組及EA 1小時×5次組，較阻血組和留針組肌血流量顯著增加；EA 15分鐘×5次組，骨骼肌血流量較EA 5小時組增加，呈明顯高值。由此表明，短時間反復(fù)電針刺激能增加阻血肢的肌血流量。
2.2 針刺對交感神經(jīng)興奮程度影響的實驗研究
李為民等[10]用電刺激麻醉大鼠的外周神經(jīng)傳人纖維可誘發(fā)軀體一交感神經(jīng)反射。另外，用直徑為O.34mm的毫針刺入大鼠的后肢背外側(cè)(相當(dāng)于環(huán)跳穴的位置)約4～5mm深，以大約2次／秒的速度捻轉(zhuǎn)毫針，發(fā)現(xiàn)針刺能抑制軀體交感神經(jīng)反射。其結(jié)果提示，針刺可影響交感神經(jīng)的反射活動。董泉聲等[11]觀察了電針對兔皮膚感受器活動的影響及其作用規(guī)律，此實驗以兔股后皮神經(jīng)所含感受性單位為對象，將9類皮膚感受器組合為有髓低閾機械感受器、有髓高閾機械感受器和無髓纖維感受器等3類。結(jié)果表明不同的感受器電針閾值小同，表現(xiàn)為無髓纖維感受器電針閾值最高，其次是有髓高閾機械感受器，有髓低閾機械感受器的電針閾值最低。劉里遠等[12]研究發(fā)現(xiàn)大鼠皮膚中存在縱貫全身的系列交感物質(zhì)分布線，連續(xù)清晰，左右對稱，在頭部和肢體末端形成環(huán)路。在沿物質(zhì)分布線經(jīng)過的背上部切斷皮膚，可以顯著阻斷針刺“足三里”產(chǎn)生的針刺效應(yīng)，表明這些交感物質(zhì)分布線就是針刺信號的傳遞線。以上實驗說明皮膚傳遞針刺信號的通道及其實質(zhì)是交感神經(jīng)敏感線，而血管本身是體內(nèi)最典型的交感神經(jīng)敏感通道，交感神經(jīng)主要分布在血管壁上，嚴(yán)格控制血管壁的張力和血管的血流量，通過針刺能影響皮膚交感神經(jīng)興奮狀態(tài)，進而調(diào)節(jié)血管收縮與舒張，使溫度發(fā)生相應(yīng)改變。
2.3 針刺對組織新陳代謝狀態(tài)影響的實驗研究
王琴玉等[13]發(fā)現(xiàn)針刺可以使腎血管性高血壓大鼠血管收縮因子血漿內(nèi)皮素下降和血管舒張因子一氧化氮含量顯著升高。劉丹等[14]發(fā)現(xiàn)針刺能夠使腎血管性高血壓大鼠血漿中6－酮－前列腺素F1(6-Keto-PGF1)的含量明顯升高。提示前列環(huán)素(PGI2)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種由血管壁內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的具有強烈擴血管的生物活性物質(zhì)，生物半衰期僅3～5分鐘，迅速代謝生成6 Keto PGF1。盂智宏等[15]以腦梗死鼠為實驗?zāi)Ｐ?，針刺后檢測出血液中三磷酸腺苷(ATP)含量及能荷水平明顯升高，差異顯著(P
3 小結(jié)
安靜狀態(tài)下，人體的熱量借助血液循環(huán)由體內(nèi)傳至體表。如果通過皮膚的血流量增加則體表溫度增高；反之，則體表溫度降低。通過皮膚的血流量受著皮膚血管口徑的影響，血管管徑的調(diào)節(jié)是血流量調(diào)節(jié)的直接的先決條件，而血管管徑的改變則受交感神經(jīng)控制。針刺的方法主要是通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的緊張度來控制血管的收縮與舒張狀態(tài)，進而控制血管管徑的大小、血流量的充盈程度、血流速度，從而導(dǎo)致患者體表溫度的改變。針刺補法可使交感神經(jīng)緊張度降低、管徑增大、血流量增加、血流速度加快，從而使人體表的溫度升高；而瀉法則效果相反。其次，針刺還可使一些能控制血管收縮與舒張狀態(tài)的代謝物質(zhì)含量發(fā)生改變，從而達到調(diào)節(jié)體表溫度的作用?？傊?，不同的針刺手法可使人體的血液循環(huán)狀態(tài)、交感神經(jīng)興奮程度和組織新陳代謝狀態(tài)等狀態(tài)發(fā)生相應(yīng)改變，從而達到調(diào)節(jié)體溫、提高療效的作用。
按神經(jīng)生物學(xué)觀點，針刺效應(yīng)始動于穴位感覺傳入系統(tǒng)，不同針刺手法作用的感受器類型、針刺信息的上傳通路及對相關(guān)中樞的具體作用、中樞間的相互聯(lián)系、整和后調(diào)控信息的下傳途徑及各個環(huán)節(jié)的傳遞因子等機制問題，尚缺乏系統(tǒng)研究。針刺引起的溫度變化的機制涉及感覺傳入系統(tǒng)、體溫調(diào)節(jié)中樞及中樞發(fā)熱介質(zhì)、中樞解熱介質(zhì)的活動，應(yīng)從神經(jīng)生物學(xué)的角度應(yīng)用電生理學(xué)、分子生物化學(xué)和神經(jīng)解剖學(xué)、組織化學(xué)等方法，系統(tǒng)地探討針刺手法導(dǎo)致體溫變化的
內(nèi)在原因和物質(zhì)基礎(chǔ)。
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【摘要】 孤獨癥譜系障礙是一種起始于嬰幼兒早期的嚴(yán)重危害兒童身心的發(fā)育障礙性疾病，據(jù)各國報道，患病率有增加趨勢。目前該病病因尚不明確，但早期診斷早期治療對這類兒童的預(yù)后有極其重要的影響。本文從臨床危險因素、分子生物學(xué)研究、神經(jīng)心理研究方面對其病因?qū)W研究進行綜述，以期提高對該病的認(rèn)識，達到早診、早治、提高患兒生存質(zhì)量的目的。
【關(guān)鍵詞】 孤獨癥譜系障礙； 病因?qū)W
孤獨癥譜系障礙（autistic spectrum disorder，ASD）是一組以交流、語言障礙和行為異常為特征的發(fā)育障礙性疾病。包括兒童孤獨癥（autism）、阿斯伯格綜合征（Asperger syndrome,AS）、未分類的廣泛性發(fā)育障礙（pervasive developmental disorder not otherwise specified,PDD-NOS）、雷特綜合征（Rett syndrome,RS）和兒童瓦解性精神障礙（children disintegrative disorder,CDD）等。其中以兒童孤獨癥和阿斯伯格綜合征最為常見。目前盡管各國患病率的報道不一，但ASD患病率顯著上升的趨勢卻是相同的。該病的病因尚不明確，大量的研究證實，ASD是由諸多發(fā)病因素導(dǎo)致的疾病。各國學(xué)者對其遺傳、神經(jīng)心理、腦器質(zhì)性改變、孕產(chǎn)期疾病、生化等單因素或多個因素進行了大量研究，本文從臨床危險因素、分子生物學(xué)研究、神經(jīng)心理研究方面對其病因?qū)W研究作一綜述。
1 臨床危險因素相關(guān)研究
1.1 遺傳易感性 雖然孤獨癥確切的病因仍未清楚，但已證實遺傳因素在發(fā)病中起重要作用，這一觀點已被廣泛接受。孤獨癥的遺傳特性最初由雙生子家系研究所證實，單卵雙生子同病率約為36%～95%，而雙卵雙生子同病率則只有0～23%；同胞間的同病率約為2%～4%，明顯高于一般人群。國內(nèi)有調(diào)查顯示，孤獨癥患兒家族史陽性率為22.82%［1］。丹麥學(xué)者對該國1978～1999年確診的698例孤獨癥的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒父母有精神病史的占17% ［2］。
1.2 孕期及圍生期高危因素 國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥患兒在產(chǎn)前、產(chǎn)中及新生兒期存在高危因素的明顯高于普通群體，考慮可能因胚胎發(fā)育異?；蛉毖醯仍斐尚律鷥耗X部神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；驌p害，導(dǎo)致了孤獨癥的發(fā)生。周家秀等［3］研究發(fā)現(xiàn)，在患者母孕期，出現(xiàn)較多的服藥、情感障礙、先兆流產(chǎn)等不良情況，而分娩時剖宮產(chǎn)、臍帶繞頸、異常分娩等高危因素較為常見，還發(fā)現(xiàn)父母生育年齡過大與患兒交往能力及自理能力缺陷相關(guān)。但高危因素與孤獨癥的因果關(guān)系是有爭議的，有人指出高危因素并沒有特異性，不存在一對一的關(guān)系；有人認(rèn)為高危因素可能通過增強早已存在的遺傳易感性，使具有孤獨癥的個體易于發(fā)?。挥腥苏J(rèn)為高危因素有時可使完全正常的胎兒直接發(fā)展成孤獨癥患者。但無論哪一種假設(shè)，都無可否認(rèn)高危因素對孤獨癥發(fā)病的重要影響。
1.3 患兒頭圍改變 在過去的十幾年研究觀察到，90%的2～4歲孤獨癥兒童腦容積較同齡正常兒增大18%，其頭圍偏大不是在出生時，而是在腦發(fā)育早中期出現(xiàn)急劇增長現(xiàn)象，在以后的成長過程中速度明顯慢下來，到了青春期其腦皮質(zhì)厚度明顯低于正常兒童，小腦蚓部也小于同齡正常兒。有學(xué)者推測，其原因是由于患兒調(diào)控發(fā)育的基因異常使神經(jīng)發(fā)育超出正常過程，腦發(fā)育后期存留了過多神經(jīng)元、軸索和突觸的非線性相互作用的結(jié)果［4］。
1.4 營養(yǎng)相關(guān)因素 有研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)相關(guān)因素與ASD密切相關(guān)。Bell JG等報道ASD患兒血漿中長效多聚不飽和脂肪酸明顯降低，Peet M等也發(fā)現(xiàn)ASD患兒存在基因水平的多聚不飽和脂肪酸代謝困難。另有研究發(fā)現(xiàn)，患者尿中有不正常的肽段，是蛋白質(zhì)沒被徹底分解成氨基酸而形成的，其主要成分為酪蛋白和谷蛋白，由此推測過量的酪蛋白和谷蛋白通過消化道進入血液，穿過血腦屏障進入大腦時，引起自身免疫反應(yīng)，對大腦直接造成損傷。鑒于近20年以來孕婦及兒童接受日光照射減少并ASD發(fā)病增加，部分學(xué)者提出維生素D與ASD相關(guān)的假說［5］。尚有部分學(xué)者提出胰泌素受體系統(tǒng)對與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的社會行為相關(guān)，和載脂蛋白、補體系統(tǒng)可能參與腦細(xì)胞凋亡的觀點。至于營養(yǎng)相關(guān)因素與ASD有無直接相關(guān)，及前者是后者的伴隨現(xiàn)象還是病因，尚不十分確切，有待進一步的研究證實。
1.5 五羥色胺（5-HT） 約1/3的ASD患者存在高5-HT血癥，血液中5-HT濃度水平的變化與患者認(rèn)知功能的受損程度顯著相關(guān)，5-HT濃度愈高則認(rèn)知功能受損愈嚴(yán)重。有研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥患兒的齒狀核、丘腦、皮質(zhì)通路存在5-HT合成異常。非孤獨癥兒童的5-HT合成能力在5歲前比成人強2倍，5歲后降到成人水平；而孤獨癥兒童的這一能力在2～15歲期間一直逐漸增強并達到成人的1.5倍［6］。
1.6 腦影像學(xué)改變 ASD兒童的腦結(jié)構(gòu)影像多表現(xiàn)正常，部分患兒常規(guī)CT、MRI檢查顯示腦室擴大、基底節(jié)異常、小腦發(fā)育不良、腦干變小等。在腦功能影像方面，葉濱賓等［7］用功能磁共振（fMRI）檢查發(fā)現(xiàn)孤獨癥患者有廣泛的額葉、頂葉及相關(guān)視覺區(qū)的異常，小腦-下丘腦-皮質(zhì)通路、杏仁核活動、腦區(qū)域間傳遞連接通路也存在異常，皮質(zhì)語言系統(tǒng)中各功能區(qū)域之間的連結(jié)也較正常人弱。鄒小兵等［8］應(yīng)用磁共振波譜（MRS）對孤獨癥患兒額葉和小腦蚓部的波譜進行研究，發(fā)現(xiàn)患兒額葉皮質(zhì)、小腦蚓部存在神經(jīng)元丟失或功能下降，其嚴(yán)重程度與語言障礙、認(rèn)知障礙等表現(xiàn)相關(guān)，及小腦蚓部存在細(xì)胞膜的代謝異常、髓鞘發(fā)育不良，女童患兒小腦的代謝率低于男童患兒或神經(jīng)元的丟失更嚴(yán)重，性別差異可隨年齡的增長有所改善。因此，有學(xué)者認(rèn)為，孤獨癥是一種器質(zhì)性疾病，以行為障礙的方式表現(xiàn)之［9］。
2 分子生物學(xué)研究
起初的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥存在染色體異常，繼而通過連鎖分析法更加深入探討了相關(guān)基因的作用。迄今已明確的伴有孤獨癥表型的單基因遺傳病有脆性X綜合癥、Rett綜合癥、Angelman綜合癥、結(jié)節(jié)性硬化癥等。對于ASD神經(jīng)生物學(xué)的研究，集中在突觸可塑性上，認(rèn)為樹突的發(fā)育異?？赡軐?dǎo)致孤獨癥的發(fā)生。Durand CM等［10］發(fā)現(xiàn)部分患者的部分位點的點突變，從而導(dǎo)致22q13.3微缺失綜合征，產(chǎn)生語言和社交障礙。Buxbaum JD等［11］發(fā)現(xiàn)新的基因Pten異常，Pten作為一種抑癌基因通過對PI3K/AKT通路的異常激活，可引起細(xì)胞腫脹，臨床表現(xiàn)為大頭的特征。何文等［12］發(fā)現(xiàn)DAT1 440bp等位基因和基因型480/440bp可能在孤獨癥的發(fā)病機制中起著一定的作用。近年較多研究者開始關(guān)注基因拷貝數(shù)差異（copy number variants,CNVs）的研究，CNVs是指一個重要的人類基因組可塑性，表現(xiàn)為個體間的拷貝數(shù)差異。目前發(fā)現(xiàn)在人類基因組中至少存在1447個CNVs區(qū)域，這些結(jié)構(gòu)上的變化在很大程度上構(gòu)成了個體間遺傳上的差異。目前雖然發(fā)現(xiàn)很多與孤獨癥有關(guān)的基因，但這些基因是如何導(dǎo)致孤獨癥的發(fā)生仍然未知，尚待進一步研究證實。
3 神經(jīng)心理研究
關(guān)于ASD神經(jīng)心理機制的研究主要有社會腦假說（social brain hypothesis）、心靈理論（theory of mind,ToM）障礙和鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)（mirror neurons system,MNS）功能異常。
3.1 社會腦假說 “社會腦假說”認(rèn)為,人類大腦存在一個旨在認(rèn)識和理解對方表情的功能區(qū)，在社會交往中人會通過核中樞迅速處理與他人相互作用的各種信息。人類大腦承擔(dān)著適應(yīng)環(huán)境的重大責(zé)任,尤其是在社會交往中負(fù)責(zé)對自我和他人的心理狀態(tài)進行歸因，即社會認(rèn)知能力。社會腦一般指新皮質(zhì)，ASD患者在此功能區(qū)中發(fā)現(xiàn)異常，這一假說已為大量腦功能成像及腦損傷研究所證實［7,13］。越來越多的研究認(rèn)為ASD是一種共情缺陷的癥狀。ASD通常表現(xiàn)社會腦相關(guān)區(qū)域的低激活，這與“共情”功能缺陷有關(guān)，是患者情緒共享困難的生物原因?；诖?，Baron-Cohen提出ASD“極端男性化大腦”理論，認(rèn)為ASD處于與系統(tǒng)化相關(guān)認(rèn)知體系的最高端，但同時處于共情化相關(guān)能力的最低端，從而表現(xiàn)出共情缺陷。
3.2 心靈理論（theory of mind,ToM） 正常兒童的ToM在2～3歲左右開始形成。ToM是對對方行為的目的、意圖、知識、信念、推理、思考、疑惑、愛好等進行理解判斷。在人類，該能力則體現(xiàn)在社會認(rèn)知方面，基于此，研究者們把ToM與執(zhí)行功能、語言的發(fā)展、親社會行為以及情感機能等方面聯(lián)系起來。ToM可分為譯碼和推理兩個過程，譯碼過程是利用直接可獲得的顯著信息對他人心理狀態(tài)進行譯碼，以大腦右半球的眶額/內(nèi)側(cè)顳葉的神經(jīng)回路為基礎(chǔ)；推理過程是推理用以解釋或預(yù)言他人行為心理狀態(tài)的過程，以左腦內(nèi)側(cè)前額葉區(qū)域為基礎(chǔ)。諸多研究表明，ASD個體存在ToM能力缺陷，無論是高功能兒童、低功能兒童還是學(xué)者，他們在運用ToM譯碼和推理時都具有困難，在通過各種不同的ToM任務(wù)中存在困難，都不能適應(yīng)日常生活，是一種特殊的認(rèn)知神經(jīng)損傷［14,15］。TOM的失調(diào)可以解釋孤獨癥的社會交流缺陷，通過調(diào)整ASD患者的心理狀態(tài)，可幫助提高他們的社交能力。目前，研究者試圖通過更多的實驗研究，來了解與ToM相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)的特性問題，然后運用這些特性建構(gòu)與孤獨癥有關(guān)的心理損傷理論，從而幫助ASD患者走出困境。
3.3 鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)（mirror neurons system,MNS）功能研究 近年來，隨著人類大腦中MNS的發(fā)現(xiàn)，對這一系統(tǒng)的研究已構(gòu)成神經(jīng)生物學(xué)和認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)最豐富的領(lǐng)域之一。在最初的實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)猴子觀察對象并操作相同動作時腦右半球的眶回或眶額葉區(qū)域的神經(jīng)元被激活，稱此區(qū)域神經(jīng)元為“鏡像神經(jīng)元（mirror neurons）”。隨著fMRI的進一步研究顯示，人類MNS區(qū)域定位在大腦額下回島蓋部（包括Broca區(qū)）和喙后頂葉皮層，是更高級的視覺處理區(qū)和運動皮質(zhì)的橋梁，它不僅與手的動作有關(guān)，還與其他不同的動作有關(guān)，還有可能是眼的運動和更高水平的抽象過程，功能主要包括言語、模仿、心靈理論、共情以及由此所涉及的社會認(rèn)知功能，而ASD的MNS功能激活異常和功能低下，導(dǎo)致了一系列相關(guān)的社會認(rèn)知功能的損害。大量的研究從不同角度為此學(xué)說提供了依據(jù)［16～19］。
綜上所述，ASD的病因迄今雖尚未明確，但其與諸多因素相關(guān)，在臨床上可以為研究者提供一些線索，從而能盡早發(fā)現(xiàn)ASD，使其能早期得到干預(yù)，提高生存質(zhì)量。相信隨著各國學(xué)者對該病不斷深入的研究，ASD的病因及有效矯治方法會越來越明朗。
參 考 文 獻
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[中圖分類號] R749 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（b）-0033-03
[Abstract] Recently， with the development of neurobiology， the effect of neuroinflammation on depression has been highlighted. More and more research find the importance of aberrant neuroinflammation in the development of depression. In this paper， neuroinflammation mechanism of depression is to do a review.
[Key words] Depression； Neuroinflammation； Cytokine； Complement
抑郁癥是一種常見的情感性精神障礙，以顯著而持久的情緒低落，并有相應(yīng)的思維和行為改變?yōu)橹饕卣?，其高致殘率和低治愈率給社會和患者家庭帶來極為沉重的疾病負(fù)擔(dān)?；趩伟奉惿窠?jīng)遞質(zhì)假說研發(fā)的抗抑郁藥物經(jīng)過臨床多年實踐證明仍存在起效慢、有效率低等缺點[1-2]。近年來，隨著神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)展，神經(jīng)炎癥在抑郁癥中的作用日益受到重視，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)免疫異常在抑郁癥的發(fā)生過程中具有重要意義。本文就神經(jīng)炎癥與抑郁癥的相關(guān)研究進展進行綜述。
1 神經(jīng)炎癥與抑郁癥
神經(jīng)炎癥是指神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用。由于血腦屏障的存在，神經(jīng)系統(tǒng)一直被認(rèn)為是一個免疫隔絕的系統(tǒng)。然而，最新研究指出神經(jīng)膜周圍的纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在組織損傷時可被激活，產(chǎn)生細(xì)胞因子、一氧化碳、趨化因子等免疫物質(zhì)，并進一步誘導(dǎo)循環(huán)中的免疫細(xì)胞進入神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)免疫反應(yīng)或炎性損傷，主要途徑包括補體、免疫細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞等[3]。補體系統(tǒng)激活被認(rèn)為是慢性神經(jīng)炎癥機制中的重要環(huán)節(jié)。神經(jīng)系統(tǒng)中多種細(xì)胞可以表達補體成分和補體受體，而神經(jīng)系統(tǒng)自身也可以合成補體參與多種疾病過程。補體系統(tǒng)不僅促發(fā)固有免疫反應(yīng)，還可造成T細(xì)胞、B細(xì)胞活化，引起適應(yīng)性免疫反應(yīng)。補體激活方式包括經(jīng)典途徑、旁路途徑和凝集素途徑，這三條途徑殊途同歸，最終形成C5轉(zhuǎn)化酶，并形成膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）。補體因子H（complement factor H，CFH）是補體系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)因子，是補體激活途徑的調(diào)節(jié)因子。Zhang等[4]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者外周血中CFH蛋白水平顯著低于正常健康人，CFH基因rs1061170位點與抑郁癥具有顯著性關(guān)聯(lián)，eQTL分析結(jié)果顯示該位點顯著影響腦內(nèi)下橄欖核和枕葉皮質(zhì)內(nèi)CFH基因表達，提示CFH可能與抑郁癥有關(guān)。在旁路途徑中，CFH可以通過抑制C3轉(zhuǎn)化酶的組裝調(diào)控旁路途徑，避免補體系統(tǒng)過度激活所致的免疫病理反應(yīng)，因此CFH對C3有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。迄今已有多項報道顯示C3在抑郁癥患者中樞和外周組織中顯著升高，同時一項全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study，GWAS）顯示CFH基因rs3753394位點與補體C3表達之間具有顯著性關(guān)聯(lián)[5]。因此，上述研究提示補體系統(tǒng)可能在抑郁癥的發(fā)生過程中具有重要作用，CFH可能是抑郁Y發(fā)生的易感基因。
抑郁癥自殺者尸腦研究發(fā)現(xiàn)患者腦內(nèi)細(xì)胞因子以及巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞內(nèi)一氧化碳合成酶合成顯著增加[6]。細(xì)胞因子包括促炎因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和IL-23以及抗炎因子，如IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。促炎因子和抗炎因子失衡在抑郁樣行為發(fā)生中具有重要作用。已有多項研究指出，抑郁癥患者外周血血清或血漿中多種細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ均顯著升高[7]。某些細(xì)胞因子升高，如IL-1β、IL-6和TNF-α見于老年性抑郁癥患者，但不見于不典型抑郁癥患者[8]。薈萃分析結(jié)果顯示抑郁癥患者體內(nèi)促炎因子，如IL-1、IL-6和TNF-α水平顯著高于健康人，且與抑郁癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9-11]。臨床研究也指出，實驗動物經(jīng)脂多糖處理后，腦內(nèi)IL-1β、IL-6和TNF-α水平顯著上升，并出現(xiàn)抑郁樣行為，如睡眠障礙、缺失和動力不足等[12]。臨床藥理學(xué)已證明NMDA受體拮抗劑Ketamine對于抑郁癥的顯著療效，前扣帶皮質(zhì)主要負(fù)責(zé)NMDA拮抗信號內(nèi)流，同時神經(jīng)影像學(xué)研究也指出前扣帶回皮質(zhì)功能和結(jié)構(gòu)異常在抑郁癥神經(jīng)機制中的重要地位[13-14]?，F(xiàn)有證據(jù)顯示抑郁癥患者細(xì)胞因子升高的同時往往伴有前扣帶皮質(zhì)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活[15-16]，提示前扣帶回皮質(zhì)可能是抑郁癥神經(jīng)炎性反應(yīng)的易感腦區(qū)。一項針對長期使用低劑量重組人IL-2蛋白的癌癥患者的隨訪研究顯示，經(jīng)過3個月的治療，80%患者抑郁水平顯著上升[17]。雖然細(xì)胞因子與抑郁癥的因果關(guān)系仍有爭議，但不可否認(rèn)的是神經(jīng)炎癥機制對于大腦神經(jīng)可塑性的負(fù)性調(diào)節(jié)在抑郁癥發(fā)生過程中具有重要作用，同時，研究也表明細(xì)胞因子水平異常升高與譫妄和自殺風(fēng)險增加有關(guān)[18]。
目前的證據(jù)顯示神經(jīng)炎癥系統(tǒng)具有維持突觸持續(xù)聯(lián)系的作用，在生理和病理層面上控制突觸可塑性。感染、外傷以及慢性應(yīng)激可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞激活并分泌高水平的細(xì)胞因子和前列腺素。這些促炎因子通過神經(jīng)毒性作用、損害線粒體功能造成神經(jīng)營養(yǎng)因子下降，引起神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)生和記憶異常[19-20]。例如，細(xì)胞因子引起NMDA功能異常激活可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性變以及認(rèn)知功能障礙[21]。在突觸水平，研究顯示TNF-α上調(diào)突觸膜NMDA受體NR1亞基，引起NMDA誘發(fā)鈣離子大量釋放并提高興奮性突觸后電位，導(dǎo)致海馬突觸可塑性改變[22-23]。
一最新囊括了18個臨床研究，包括583例有自殺抑郁癥患者，315例無自殺抑郁癥患者和845名健康人的薈萃分析[24]結(jié)果顯示，IL-1β和IL-6在有自殺抑郁癥患者外周血和腦組織中的水平顯著高于無自殺抑郁癥患者。體外實驗顯示有自殺抑郁癥患者外周血單核細(xì)胞IL-2生成顯著低于無自殺抑郁癥患者。有自殺抑郁癥患者腦脊液內(nèi)IL-8水平顯著低于正常對照者。其他研究證據(jù)也提示IL-1β、IL-6升高以及小膠質(zhì)細(xì)胞增生和單核細(xì)胞增多與自殺行為有關(guān)[25]。藥理學(xué)研究指出很多抗抑郁藥物具有抗炎作用，也間接支持炎性反應(yīng)是抑郁癥的潛在病理機制[18]。
2 神經(jīng)炎癥機制
炎性反應(yīng)增加活性氧自由基生成，如過氧化氫、超氧化物等，損傷腦細(xì)胞和神經(jīng)突觸，影響大腦功能[26]，其機制在于氧自由基可誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)換通道開放，使細(xì)胞膜去極化，導(dǎo)致線粒體受氧自由基損害。在分子水平上，Zhang等[27]發(fā)現(xiàn)線粒體復(fù)合物Ⅰ亞基NDUFV2基因啟動子rs12457810和rs12964485組成的T-C單體型與抑郁癥呈顯著性相關(guān)，提示線粒體是抑郁癥發(fā)生的易感部位。多項正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）研究顯示抑郁癥患者基底節(jié)和前額葉皮質(zhì)等區(qū)域葡萄糖代謝能量減低，血液灌注減少，提示患者腦內(nèi)神經(jīng)元活動受限，代謝能量減少[28]。磁共振波譜（MRS）研究也顯示抑郁癥患者腦內(nèi)乳酸水平升高，前額葉磷酸單脂水平升高，高能磷酸化合物減少，磷酸肌酸與無機磷酸鹽比值降低[29]，提示抑郁癥患者腦內(nèi)ATP功能不足。此外，抑郁癥患者外周肌肉細(xì)胞活檢結(jié)果也顯示細(xì)胞線粒體ATP生成減少[30]。因此，炎性反應(yīng)可能通過增加氧自由基生成，造成線粒體ATP產(chǎn)能異常、跨膜電位改變、線粒體膜離子泵功能失調(diào)等一系列級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腦細(xì)胞功能障礙，增加抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險。
3 小結(jié)
綜上所述，神經(jīng)炎癥機制可能在抑郁癥發(fā)生過程中具有重要作用。神經(jīng)炎癥效應(yīng)可能通過氧化應(yīng)激、線粒體和能量代謝等過程導(dǎo)致抑郁癥相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)功能變化導(dǎo)致情緒控制異常。因此，抑郁癥神經(jīng)炎癥機制研究將為闡明該病病因、新藥研發(fā)和指導(dǎo)個體化用藥提供新的理論依據(jù)。
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驚恐障礙（panic disorder, PD）是以反復(fù)出現(xiàn)顯著的心悸，出汗，震顫等植物神經(jīng)癥狀，伴以強烈的瀕死感或失控感，害怕產(chǎn)生不幸后果的驚恐發(fā)作為特征的一種急性焦慮障礙［1］。意外發(fā)現(xiàn)低劑量CCK4（Cholecystokinin tetrapeptide）能誘發(fā)PD患者發(fā)作，而正常人需要較高劑量，提示大腦中廣泛分布的CCK神經(jīng)元及其分布一致CCKB受體可能包含在人類PD的病理生理機制中；由此CKKB受體基因自然成為PD的候選基因；其中驚恐障礙，精神分裂癥及焦慮障礙研究較多。
1 CCK前體、CCK與PD
有證據(jù)表明PD患病者中CCK神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用。人類大腦中CCK分布廣泛，在皮質(zhì)，基底節(jié)，杏仁核，下丘腦中含量最高，海馬及腦干含量次之，小腦和脊髓含量最低。CCK首先在細(xì)胞體合成前體（PreproCCK），其活性片段包括CCK58，CCK39，CCK33，CCK12，CCK8，CCK4等，合成后儲存于突觸前囊泡，以胞裂外排放方式釋放；CNS中CCK8最多，占60～70%，且80%CCK為CCK58的降解產(chǎn)物，大多數(shù)CCK產(chǎn)物羧基末端結(jié)構(gòu)相似，第7位上酪氨酸以硫化形式存在以保持與相應(yīng)受體的親和力和生物活性。盡管CCK4可誘發(fā)PD，而且腦脊液和淋巴細(xì)胞CCK濃度較正常對照水平低，沒有治療的PD患者較已經(jīng)治療的PD患者，包括抑郁癥和精神分裂癥有明顯增高的淋巴細(xì)胞內(nèi)CCK4介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+動員；但有學(xué)者在研究其前體（PreproCCK）基因多態(tài)性是沒有發(fā)現(xiàn)與PD相關(guān)聯(lián)。
2 CCK能神經(jīng)系統(tǒng)與PD
2.1 CCK受體腦內(nèi)分布，亞型和功能 研究大鼠發(fā)現(xiàn)CCK受體與CCK神經(jīng)元分布基本一致，大腦皮質(zhì)，紋狀體最多，下丘腦，海馬次之，而小腦內(nèi)幾乎沒有。根據(jù)功能及受體分子克隆將CCKB受體分為CCKA受體及CCKB受體兩種亞型，因為前者主要分布于外周組織， 在消化系統(tǒng)主要是通過CCKA而發(fā)揮作用；后者則廣泛分布于中樞神經(jīng)組織，后者是精神疾病研究重點，CCKDA共存的神經(jīng)末梢分布到伏隔核后內(nèi)側(cè)區(qū)，且富含CCKB；推測該區(qū)CCK通過激活CCKB受體加強DA的功能，而前區(qū)則通過CCK與CCKB受體結(jié)合抑制DA的功能，從而調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)及情感表達。有人研究發(fā)現(xiàn)CCK預(yù)防谷氨酸所致的神經(jīng)毒性作用是通過CCKB抑制NMDA引起的NO形成而產(chǎn)生，另外還與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用相關(guān)；近年還發(fā)現(xiàn)同時CCKB參與腫瘤生長，心血管，呼吸，學(xué)習(xí)，記憶，睡眠等活動［2］。
2.2 PD相關(guān)CCK能系統(tǒng)的實驗根據(jù) 首先CCK大量存在于同人類情感表達，情緒體驗和焦慮有關(guān)的腦區(qū)邊緣系統(tǒng)。其次，CCK常與經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)或多態(tài)共存，如：與DA能及YGABA能等神經(jīng)元共存，前者參與人的行為反應(yīng)，后者參與苯二氮卓類抗焦慮劑的病理生理作用機制。
多數(shù)依據(jù)多來自于動物實驗（老鼠跑X迷宮），當(dāng)然在人CCK誘發(fā)PD早已眾所周知；先應(yīng)用CCK受體的選擇性或非選擇性激動劑制作出現(xiàn)焦慮反應(yīng)的老鼠模型，最后在應(yīng)用拮抗劑抗焦慮。首先不同的CCK片段對CCKA受體和CCKB受體結(jié)合具有選擇性，CCKA受體對羧基端第7位上硫化型CCK親和力高，如：CCK58，CCK33，CCK39，CCK8；而CCKB受體無論對羧基端6位或7位硫化型CCK類多態(tài)都有較高親和力。
常見用于動物試驗的CCKA受體選擇性激動劑有caerulein,A71378等。選擇性拮抗劑：MK329（L364，718）；PD140，548；SR27897；CR1409等；非選擇性拮抗劑：proglumide,benzetrip等；CCKB受體非選擇性激動劑有五肽胃泌素pentagastrin，選擇性拮抗劑：CI998（PD134308）和L365，260；非選擇性拮抗劑同CCKA受體相同。
SinghL等研究老鼠X迷宮試驗發(fā)現(xiàn)靜脈注射CCKA受體選擇性激動劑caerulein或CCKB受體非選擇性激動劑pentagastrin后，可以增加劑量-依賴性大鼠的焦慮水平，而CCKB受體選擇性拮抗劑CI998（PD134308）和L365，260對焦慮大鼠有抗焦慮作用，且CI998（PD134308）僅對CCKB受體所致焦慮有拮抗作用［3］。
2.3 PD相關(guān)CCKB受體基因多態(tài)性 候選基因研究策略仍是近年較為流行的手段，以下作一簡述，當(dāng)然不一致的意見較多。越來越多的動物試驗發(fā)現(xiàn)焦慮障礙病理生理機制中包含著CCK的調(diào)節(jié)作用，在臨床研究中也進一步證實CCK有誘導(dǎo)驚恐發(fā)作的作用，抗焦慮劑能緩解發(fā)作；因此推測可能與表達CCK基因變化有關(guān)。這驅(qū)使了越來越多學(xué)者從分子生物學(xué)角度研究PD的遺傳多態(tài)性發(fā)病機理。
1 當(dāng)代大學(xué)生的生物科學(xué)素養(yǎng)現(xiàn)狀及其存在問題
生物相關(guān)專業(yè)的學(xué)生對生物科學(xué)技術(shù)具有濃厚的興趣，生物科學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)知識扎實，對生物技術(shù)發(fā)展持積極的肯定態(tài)度，具備良好的科技強國的信念。但是，他們對高新生物科學(xué)技術(shù)知識和先進實驗技術(shù)了解較少，生物科學(xué)實驗實踐技能較差，對生物科學(xué)科研精神的理解和研究方法的掌握不足。有調(diào)查表明，當(dāng)代大學(xué)生對于當(dāng)前的一些生物熱點問題有一定的了解，但是對于高新技術(shù)的應(yīng)用和新的科學(xué)研究領(lǐng)域的認(rèn)識不足。在理性上，有43%的學(xué)生是盲目的懷疑，或者是盲從專家和他人的觀點，對事物較少有自己的看法；在探索求知精神上，“科學(xué)功利主義”對學(xué)生的影響最大，使得學(xué)生視本文由收集整理野狹窄、目光短淺；在實證精神上，有62%的學(xué)生缺乏實驗實證精神，偏重抽象思維，缺乏科學(xué)實驗的精神和價值眼光。②此外，許多高校只注重生物專業(yè)課的常規(guī)教學(xué)，很少舉辦專門的科研活動，且科學(xué)技能培養(yǎng)與鍛煉的途徑缺乏，這使得大學(xué)缺乏濃郁的科學(xué)素養(yǎng)氛圍，學(xué)生較難形成一定的科學(xué)技能，由此科學(xué)實踐能力也較差。
2 細(xì)胞生物學(xué)教學(xué)中培養(yǎng)科學(xué)素養(yǎng)的意義
細(xì)胞生物學(xué)是生物學(xué)類及農(nóng)林醫(yī)藥類本科生一門必修的專業(yè)基礎(chǔ)課，是現(xiàn)代生命科學(xué)的前沿分支學(xué)科之一，它是以細(xì)胞為研究對象，從細(xì)胞的整體水平、亞顯微水平、分子水平等三個層研究細(xì)胞和細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和功能、細(xì)胞的生活史和各種生命活動規(guī)律的學(xué)科。細(xì)胞生物學(xué)是一門承上啟下的學(xué)科，和分子生物學(xué)一起同是現(xiàn)代生命科學(xué)的基礎(chǔ)，并廣泛滲透到遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、生殖生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和免疫生物學(xué)等的研究中，和農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)、生物高新技術(shù)的發(fā)展有密切的關(guān)系，是生命科學(xué)的重要支柱之一，在解決人類面臨的重大問題、促進經(jīng)濟和社會發(fā)展中發(fā)揮重要的基礎(chǔ)作用。同時，細(xì)胞生物學(xué)又是一門實踐性很強的學(xué)科，重要理論與實踐密切地聯(lián)系著。隨著生命科學(xué)自身和生物產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，對生命科學(xué)相關(guān)領(lǐng)域創(chuàng)新型人才的需求也在不斷增加。由此可見，細(xì)胞生物學(xué)課程中科學(xué)素養(yǎng)的培養(yǎng)對于建立與其專業(yè)層次、研究方向相符合的細(xì)胞生物學(xué)知識構(gòu)架體系，培養(yǎng)和鍛煉學(xué)生的科學(xué)思維能力具有非常重要的作用。
3 細(xì)胞生物學(xué)教學(xué)中如何培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)素養(yǎng)
細(xì)胞生物學(xué)作為生物學(xué)類及農(nóng)林醫(yī)藥類的一門專業(yè)基礎(chǔ)課程，在培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)素養(yǎng)方面，具有舉足輕的重要作用。然而，科學(xué)素養(yǎng)的提高不是一朝一夕之功，教師應(yīng)始終將其貫穿于自己的教學(xué)之中。如何在細(xì)胞生物學(xué)教學(xué)中培養(yǎng)和提高學(xué)生的科學(xué)素養(yǎng)，以下是筆者的一些想法和體會。
3.1 加強課堂教學(xué)中的“生活化”融合
細(xì)胞生物學(xué)的知識理論性強，內(nèi)容抽象深奧、難于理解，教師可以試將抽象的內(nèi)容與日常生活相聯(lián)系，使學(xué)生有此聯(lián)想起有趣的、熟悉的生活場景或事物，這不僅使抽象的內(nèi)容具體化和動態(tài)化，使其容易理解，而且激發(fā)了學(xué)生的探究欲望和學(xué)習(xí)興趣。例如講解“蛋白質(zhì)的分選”時，引導(dǎo)學(xué)生由細(xì)胞社會聯(lián)想到人類社會。細(xì)胞中的各種蛋白質(zhì)發(fā)揮結(jié)構(gòu)或功能作用的部位幾乎遍布細(xì)胞的各種膜區(qū)和組分，只有當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)各就各位并組裝成結(jié)構(gòu)和功能復(fù)合體，才能參與細(xì)胞的各種生命活動。這就好比在人類社會中，各專業(yè)的畢業(yè)生只有找到適合其自身特點的工作崗位才能發(fā)揮所長。總之，運用發(fā)散性思維，盡可能地將細(xì)胞生物學(xué)抽象的理論知識與生活實際聯(lián)系起來，并配合以
多媒體輔助手段，使抽象的內(nèi)容變得形象生動，易于理解掌握。
3.2 側(cè)重教學(xué)內(nèi)容的前沿性和新穎性
細(xì)胞生物學(xué)發(fā)展極為迅速，隨著科學(xué)家們研究成果的不斷涌現(xiàn)，其內(nèi)容處在不斷更新的動態(tài)過程中。因此，教師在教學(xué)過程中，要注重聯(lián)系學(xué)科的前沿和熱點，講述較先進的科學(xué)結(jié)論，跟蹤國際上最新進展。此外，教師在注重教學(xué)的同時，宜以科研并舉，以科研引導(dǎo)和促進教學(xué)；教學(xué)與培養(yǎng)科學(xué)研究型人才緊密結(jié)合；教學(xué)內(nèi)容與最新科研進展同步，使學(xué)生在正確掌握細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)上學(xué)會解決與之相關(guān)的科學(xué)研究問題。如將教師的主要科研成果與基礎(chǔ)理論教學(xué)有機結(jié)合，結(jié)合教學(xué)內(nèi)容介紹自己的科研成果，這樣既生動又貼切，學(xué)生又很熟悉，使學(xué)生獲得學(xué)習(xí)的興趣和動力，亦可以啟發(fā)學(xué)生的創(chuàng)新思維能力，培養(yǎng)學(xué)生的科研鉆研精神。
3.3 增加細(xì)胞生物學(xué)實驗綜合性和設(shè)計性實驗的比例
綜合性實驗注重知識的綜合運用，實驗原理和方法步驟較為復(fù)雜，可以使學(xué)生更好地理解實驗原理，正確使用儀器設(shè)備，鍛煉學(xué)生綜合分析問題的能力；設(shè)計性實驗是指學(xué)生根據(jù)實驗項目，自主設(shè)計實驗方案，自主準(zhǔn)備實驗材料，自主配制實驗所需試劑，根據(jù)自己的時間自主安排實驗進程，設(shè)計性實驗可以充分調(diào)動學(xué)生的實驗積極性，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維和勇于探索的精神。由此可見，綜合性和設(shè)計性實驗可以鍛煉學(xué)生綜合分析問題和解決問題的能力。③然而目前許多高校由于實驗條件和課時安排的限制，細(xì)胞生物學(xué)實驗主要以基本操作和驗證性實驗為主，綜合性和設(shè)計性實驗較少甚至沒有，這在一定程度上限制了學(xué)生綜合素質(zhì)和創(chuàng)新思維的培養(yǎng)。④因此，教師應(yīng)根據(jù)科學(xué)性、可行性和實用性原則增大綜合性和設(shè)計性實驗的比例。如我們精選了真核生物基因組的提取、純化、鑒定、擴增、酶切、重組、轉(zhuǎn)化、篩選的大實驗，膜蛋白的分離與鑒定等綜合設(shè)計型大實驗，這些實驗中的每個實驗都構(gòu)成了一個綜合性整體，同時，在實驗材料的選擇上盡量做到由學(xué)生自主選擇。通過每一次的綜合設(shè)計實驗，使學(xué)生進一步鞏固了已學(xué)習(xí)的知識和已掌握的技術(shù)，并能夠?qū)嶒灲Y(jié)果進行合理的正確的資料采集、整理、分析和歸納，有效地培養(yǎng)了學(xué)生的科學(xué)素質(zhì)、科學(xué)精神、創(chuàng)新思維及分析問題和解決問題的能力。
