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[中圖分類號(hào)] R446.6[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-7210（2010）10（b）-064-02
Laboratory diagnosis and evaluation of 78 cases of multiple myeloma
HUANG Cuibo
(Department of Clinical Laboratory, the National Hospital of Guangxi Zhuang Autonumous Region, Nanning 530001, China)
[Abstract] Objective: To evalute the diagnostic value of serum immunofixation electrophoresis (IFE), serum protein electrophoresis and immunoglobulin assay in the mutiple myeloma (MM). Methods: Serum sample from 78 patients with MMwere detected and compared by IFE, serum protein electrophoresis and immunoglobulin assay. Results: 78 patients with MM of IFE were positive. M belt appeared in 72 serum samples, in which IgG, IgA, IgM, free light chain and double chain type were 52.6%,29.5%,1.3%,15.1% and 2.5%. The major M protein of IgG and IgA was κ type and 12 patients with renal insufficiency were subject to λ type. Content of immunoglobulin and light chain type increased obviously, accompanying with else abnormal component. Conclusion: Serum protein immunofixation electrophoresis can be valuable to the diagnosis of MM with accurate type for M protein, good specificity, high sensibility, at the same time decrease missed diagnosis and misdiagnosis.
[Key words] Multiple myeloma; immunofixation electrophoresis; Immunoglobulin; Serum protein electrophoresis
M蛋白是多發(fā)性骨髓瘤（MM）的特征之一，它是由單細(xì)胞系漿細(xì)胞株所合成的單一免疫球蛋白，免疫固定電泳（IFE）是免疫球蛋白增殖病鑒定的一項(xiàng)新技術(shù)，它包括瓊脂凝膠電泳和免疫沉淀兩個(gè)過(guò)程的操作，它能對(duì)M蛋白進(jìn)行準(zhǔn)確分型和鑒定。筆者將78例多發(fā)性骨髓瘤患者血清進(jìn)行血清蛋白電泳、免疫固定電泳、免疫球蛋白測(cè)定，現(xiàn)分析如下：
1 材料與方法
1.1 標(biāo)本來(lái)源
2007年1月～2009年12月在我院住院的多發(fā)性骨髓瘤患者78例，按WHO制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，其中，男54例，女24例；男女比例為2.25∶1；最小年齡33歲，最大年齡83歲，中位年齡57歲。其中12例以腎功能不全入院，后確診為多發(fā)性骨髓瘤。
1.2 方法
①血清蛋白電泳：采用法國(guó)Sebia Hydrasys全自動(dòng)電泳分析系統(tǒng)進(jìn)行電泳和掃描。②免疫固定電泳：采用法國(guó)Sebia Hydrasys全自動(dòng)電泳分析系統(tǒng)及原裝配套試劑盒，取按操作規(guī)程稀釋的患者血清10 μl加入點(diǎn)樣梳內(nèi)，經(jīng)瓊脂糖凝膠板電泳后，在每份樣本的6個(gè)泳道上分別加入抗IgG，抗IgA，抗IgM，抗KAP，抗LAM血清10.5 μl。孵育，固定，沉淀蛋白，吸去多余的血清，干燥，酸紫染色，脫色，烘干，觀察結(jié)果。③免疫球蛋白含量測(cè)定：采用美國(guó)德靈公司生產(chǎn)的BN2特種蛋白分析儀及原裝配套試劑盒，利用免疫散射比濁法進(jìn)行測(cè)定。
2 結(jié)果
78例多發(fā)性骨髓瘤分型結(jié)果：IgG占52.6%，IgA占29.5%，IgM占1.3%，游離輕鏈型占15.1%，其中IgG，IgA型以κ型為主。首診以腎功能不全入院的12例患者中，IgG λ型6例，IgA λ型3例，IgG κ型2例，LAM型1例，λ型占了75%。
78例多發(fā)性骨髓瘤血清免疫固定電泳檢出率均為100.0%，血清蛋白電泳的檢出率為92.3%，其中IgA 和輕鏈型血清蛋白檢出率分別為82.0%和63.0%。因此免疫固定電泳的檢出率明顯高于血清蛋白電泳。
各型多發(fā)性骨髓瘤的免疫球蛋白定量結(jié)果見(jiàn)表1。表1顯示同型的免疫球蛋白顯著升高。
表1 各型多發(fā)性骨髓瘤的免疫球蛋白定量結(jié)果(mg/dl)
Tab.1Quantitative results of various types of multiple myeloma immunoglobulin (mg/dl)
3 討論
多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞病中最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率近年有逐漸上升趨勢(shì)，其免疫學(xué)特征表現(xiàn)為血清及尿中出現(xiàn)M蛋白、血清免疫球蛋白明顯降低。增生的漿細(xì)胞浸潤(rùn)及其所生成的產(chǎn)物可引起一系列器官功能障礙，臨床多有骨痛、溶骨損害、貧血、腎功能不全、高鈣血癥等表現(xiàn)[1]。患者多以骨痛、腎病等繼發(fā)病就診，常被誤診為骨折、腎小球腎炎等疾病。據(jù)不同醫(yī)院統(tǒng)計(jì)資料分析，誤診率可達(dá)54.00%～69.11%[2]。在我院確認(rèn)的78例多發(fā)性骨髓瘤中，其中12例是以腎功能不全入院，3例是以骨折入院后經(jīng)血清免疫固定電泳、血清蛋白電泳、免疫球蛋白測(cè)定及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查確診為多發(fā)性骨髓瘤。在這12例以腎功能不全入院的患者中，9例是λ型占75%。多發(fā)性骨髓瘤中，λ鏈腎損害發(fā)生率高于κ鏈，所有尿中排泌本-周蛋白的患者均發(fā)展至腎損害[3]，本組實(shí)驗(yàn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。因此對(duì)腎功能不全者應(yīng)做免疫固定電泳檢測(cè)以避免誤診或漏診，同時(shí)對(duì)免疫固定電泳為λ型的患者應(yīng)密切關(guān)注其腎臟功能的損傷。
血清蛋白電泳雖然具有簡(jiǎn)單、快速、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，但在多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)M蛋白早期或非惡性單克隆γ球蛋白增多時(shí)，多克隆性免疫球蛋白常不減低，單克隆性蛋白因含量低，在血清蛋白電泳中M蛋白峰弱或隱含于正常β或γ區(qū)帶而被忽略。另外輕鏈病和重鏈病的M成分在蛋白電泳圖上通常不明顯，在血清蛋白電泳中不一定出現(xiàn)M帶，易造成漏診，此時(shí)應(yīng)進(jìn)行免疫固定電泳，因免疫固定電泳靈敏度為0.5～1.5 g/L，其靈敏度高于血清蛋白電泳。在本組實(shí)驗(yàn)中，血清蛋白電泳檢出率為92.3%，其中輕鏈型檢出率僅占63.0%，IgA型檢出率為82.0%，免疫固定電泳檢出率均為100.0%，檢出率明顯高于血清蛋白電泳，而且免疫固定電泳能對(duì)M蛋白進(jìn)行準(zhǔn)確分型。M蛋白的分型對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的診斷和鑒別診斷、預(yù)后及治療具有重要意義。由于不同的免疫球蛋白類型會(huì)出現(xiàn)不相同的臨床結(jié)果[4]。免疫固定電泳能有效地減少漏診，同時(shí)能快速地為臨床提供確診依據(jù)。
多發(fā)性骨髓瘤是單克隆漿細(xì)胞惡性增殖，產(chǎn)生的免疫球蛋白是均一的單克隆性，呈同一型、同一亞型、同一基因型。惡性漿細(xì)胞的增生，抑制正常免疫球蛋白的產(chǎn)生，因此M蛋白所屬免疫球蛋白顯著增高（大多在30 g/L以上）[5]。由表1可知，不同類型的多發(fā)性骨髓瘤中，同型的免疫球蛋白明顯升高，其他各種免疫球蛋白正?；蛳鄬?duì)降低。M蛋白的數(shù)量反映腫瘤容量的大小和單克隆增生的程度，而免疫球蛋白定量測(cè)定有助于確定M蛋白的類別及數(shù)量。因此，多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)進(jìn)行免疫固定電泳對(duì)M帶準(zhǔn)確分型后，測(cè)定免疫球蛋白含量有助于臨床觀察療效。
免疫固定電泳技術(shù)是一種特異、靈敏及分辨率高的快速分離及鑒別單克隆蛋白的方法，它具有比骨髓細(xì)胞學(xué)檢查更簡(jiǎn)單、快速的優(yōu)勢(shì)。因此免疫固定電泳是快速鑒別與診斷多發(fā)性骨髓瘤的最理想的方法，同時(shí)免疫球蛋白的測(cè)定能進(jìn)一步印證分型結(jié)果，并能給臨床觀察療效提供有利的依據(jù)。
[參考文獻(xiàn)]
[1]楊志才,高玉杰,張春明,等.多發(fā)性骨髓瘤血清蛋白電泳與免疫分型[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2005,26(1):34-35,38.
[2]Kyle RA, child JA, Anderson K. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Mycloma Working Group [J]. Br J Haematol,2003,121(5):749-757．
[3]Knudsen LM, Hippe E, Hjorth M, et al. Real function in newly diagnosed multiple myeloma――a demographic study of 1353 patients, The Norclic Myeloman study Group [J]. Eur J Hoematol,1994,53(4):207-212.
MM是一種漿細(xì)胞的惡性腫瘤，能侵犯全身各組織，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)多樣化，主要以貧血、骨骼損害和腎臟病變?yōu)橹?。由于在病程早期特征性不?qiáng)，患者往往因各種骨痛、病理性骨折或腎功能改變而到骨科、腎病科就診，常導(dǎo)致早期的誤診、漏診[1]。我們對(duì)66例MM患者及30例健康對(duì)照人群同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)血清輕鏈κ，λ，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。
1.臨床資料和方法：
1.1 病例選擇：共收集病歷66例，全部系我院2010年1月至2013年1月血液內(nèi)科住院病歷及門診病歷，年齡40～80歲，平均年齡60歲，男，女各33例，所有病歷經(jīng)血清蛋白電泳確診為MM。選30例健康體檢者作為正常對(duì)照組，年齡20～60歲，平均年齡40歲。所有標(biāo)本清晨空腹抽取靜脈血3ml，離心，取血清待用。
1.2 儀器與試劑：儀器：采用美國(guó)immage800特定蛋白分析儀。試劑盒：本室采用BECKMAN COULTER公司的產(chǎn)品，為液體試劑，無(wú)須預(yù)處理。
1.3 檢測(cè)方法：采用速率散射免疫比濁法，靜脈采血3ml送檢。標(biāo)本禁止溶血、脂血。
1.4 數(shù)據(jù)處理 兩實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行t檢驗(yàn)，組間進(jìn)行兩兩比較。
2.結(jié)果：
2.1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組血清輕鏈κ，λ（mg/dl）結(jié)果見(jiàn)表1。
由表1可見(jiàn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組血清輕鏈κ，λ比較，實(shí)驗(yàn)組κ，λ均增高（p〈0.05），對(duì)照組無(wú)明顯改變（p〉0.05 ），
2.2實(shí)驗(yàn)組隨年齡增大，性別不同，血清輕鏈結(jié)果見(jiàn)表2。
實(shí)驗(yàn)組隨年齡增大，性別不同，血清輕鏈κ，λ值（x±s）（mg/dl）
由表2可見(jiàn)，組間進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)MM患者男性血清輕鏈κ，λ值顯著高于女性（p〈0.01），并隨年齡增大更明顯（p〈0.01）。
3.討論：
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤。一種進(jìn)行性的腫瘤性疾病.其特征為骨髓漿細(xì)胞瘤和一株完整性的單克隆免疫球蛋白，Bence Jones蛋白質(zhì)游離的單克隆性κ或λ輕鏈過(guò)度增生，發(fā)病率估計(jì)為2～3/10萬(wàn)，男女比例為1.6：1，大多患者年齡>40歲. 男多于女。輕鏈占20%，分泌輕鏈者占100%，κ/λ比例為1.2∶1。80%～100%有凝溶蛋白尿，極易出現(xiàn)高鈣血癥、腎功能不全和淀粉樣變性，預(yù)后很差。腎臟損害是MM常見(jiàn)和重要的并發(fā)癥，也是患者死亡的主要原因之一。急、慢性腎功能衰竭是多發(fā)性骨髓瘤的重要并發(fā)癥之一，也是診斷上的重要線索，它可發(fā)生在多發(fā)性骨髓瘤的任何階段。通過(guò)本實(shí)驗(yàn)可見(jiàn)，66例MM患者κ，λ均增高（p〈0.05）， 對(duì)照組無(wú)明顯改變（p〉0.05 ），而且MM患者男性血清輕鏈κ，λ值顯著高于女性（p〈0.01），并隨年齡增大更明顯（p〈0.01）。多發(fā)性骨髓瘤起病徐緩，可有數(shù)月至十多年無(wú)癥狀期，早期易被誤診。血清游離輕鏈檢測(cè)不存在上述做免疫固定電泳所需按重濃度稀釋問(wèn)題，并且為定量檢測(cè)，且游離κ 和λ 不受腎臟功能及尿量影響，有較好的特異性和靈敏性[2]。因此，檢測(cè)血清輕鏈κ，λ，可及早預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤。檢測(cè)血清輕鏈κ，λ對(duì)MM的診斷具有較高的敏感性和特異性，且檢測(cè)方法簡(jiǎn)便、快速，無(wú)創(chuàng)傷，不會(huì)對(duì)患者造成痛苦，并可及早預(yù)防MM，尤其年齡>40歲的男性患者更應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)。
作者簡(jiǎn)介：
楊小燕（1975-）女，醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)本科，江西省贛州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，主管技師，主要從事臨床生化檢驗(yàn)研究
隨著年齡的增長(zhǎng)，多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的發(fā)病率漸高，其起病緩慢，癥狀、體征多樣化，臨床漏診、誤診率高，預(yù)后差，早期診斷相對(duì)困難[1~3]。在我國(guó)，人口的年齡構(gòu)成正趨向于老齡化，因而有必要尋求一條符合循證影像醫(yī)學(xué)的途徑，對(duì)該病進(jìn)行早期篩選、確診、療效觀察、預(yù)后估計(jì)。MRI作為一種先進(jìn)的影像學(xué)診斷技術(shù)，正在MM的診斷中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。
1 MM的病理及骨質(zhì)破壞機(jī)制
MM是以原發(fā)性惡性漿細(xì)胞在骨髓中無(wú)節(jié)制的增殖伴有異常的單克隆免疫球蛋白的生成為特征的漿細(xì)胞惡性腫瘤[4]，常破壞骨組織，引起多發(fā)溶骨性病變，以脊柱、肋骨、顱骨、骨盆較為常見(jiàn)[5]。多發(fā)性骨髓瘤的病因尚不明確。我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家（約為4/10萬(wàn)）。發(fā)病年齡大多為50～60歲，40歲以下者較少見(jiàn)，男女之比為3∶2。
MM造成的骨質(zhì)損害多種多樣，它與骨髓細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活動(dòng)因子有關(guān)，包括淋巴毒素、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子。白細(xì)胞介素1抑制骨細(xì)胞的膠原合成，增強(qiáng)膠原酶及基質(zhì)降解酶(因子)的基因表達(dá)，激活破骨細(xì)胞，造成骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞和病理性骨折，而白細(xì)胞介素6是一種骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子，增多的骨髓瘤細(xì)胞可以合成更多的破骨細(xì)胞活動(dòng)因子，導(dǎo)致骨髓有更多的破骨細(xì)胞聚集與破骨活動(dòng)，分泌更多的白細(xì)胞介素6。許多參與血管形成并具有趨化活性或絲裂原活性的分子如FGF、VEGF、HGF、IGF-1等也參與MM的發(fā)生、發(fā)展[6]。
Jantunen E等[7]進(jìn)行組織學(xué)研究揭示在骨髓瘤細(xì)胞周圍存在過(guò)度的骨吸收，并有嚴(yán)重的骨形成抑制。一旦骨髓瘤細(xì)胞侵犯了骨髓，就會(huì)黏附到基質(zhì)細(xì)胞上，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活化因子的分泌，包括IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-β，這些因子促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子相關(guān)誘導(dǎo)細(xì)胞因子，或稱為TRANCE（屬于腫瘤壞死因子家族的成員[8]），它可以誘導(dǎo)破骨母細(xì)胞分化和成熟[9]，TRANCE的活性能被骨保護(hù)素阻滯，TRANCE和骨保護(hù)素精巧的平衡調(diào)節(jié)著健康個(gè)體的成骨活動(dòng)，MM患者的這種調(diào)節(jié)被打亂，是通過(guò)共結(jié)合(蛋白)聚糖（產(chǎn)生于漿細(xì)胞表面）增多使TRANCE過(guò)度表達(dá)和骨保護(hù)素失活。未受抑制的破骨活動(dòng)促進(jìn)了基質(zhì)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，這直接和間接的導(dǎo)致了MM的進(jìn)一步增殖，骨組織的破壞促進(jìn)MM細(xì)胞的生長(zhǎng)和MM細(xì)胞促進(jìn)骨破壞形成惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的骨量減少和脊柱壓縮性骨折。
2 MRI診斷MM的應(yīng)用及研究進(jìn)展
2.1 MM的MRI表現(xiàn)
正常骨髓含有較多的脂肪成分，正常骨髓在MRI上常表現(xiàn)為短T1、中等T2信號(hào)，MRI對(duì)骨髓的改變（成分、數(shù)量、分布）很敏感。MM在T1WI上顯示較好，多表現(xiàn)為高信號(hào)背景下的出現(xiàn)不同信號(hào)強(qiáng)度的低信號(hào)；在T2WI序列上未經(jīng)治療的病變表現(xiàn)為高信號(hào)，而對(duì)治療有反應(yīng)時(shí)則表現(xiàn)為信號(hào)不同程度的減低；STIR序列由于脂肪信號(hào)被抑制，病灶高信號(hào)較T2WI更明顯[10,11]，MR增強(qiáng)掃描有利于同其他病變的鑒別診斷。是否可以采用Flair、DWI等其他序列以有利于同其他病變的鑒別診斷，這也是我們應(yīng)該進(jìn)一步研究的方面。
1996年Stabler等[12]通過(guò)細(xì)胞學(xué)對(duì)照將MM的MRI表現(xiàn)分為正常型、彌漫型、局灶型、混合型、“鹽和胡椒”型共5 種類型。①正常型：椎體T1WI呈等信號(hào)或稍高信號(hào);②彌漫型：椎體T1WI表現(xiàn)為彌漫性低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)；③局灶型：T1WI呈大小數(shù)目不等、形態(tài)不規(guī)則的低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)；④混合型：椎體T1WI呈彌漫性低信號(hào)背景下可見(jiàn)灶狀更低信號(hào)灶，T2WI呈不均勻高信號(hào)；⑤“鹽和胡椒”型：椎體T1WI呈彌漫性斑點(diǎn)狀高或低的混合信號(hào)，T2WI呈彌漫性斑點(diǎn)狀低或等的混合信號(hào)。不同研究者[13-15]對(duì)MM的MRI表現(xiàn)進(jìn)行觀察分型，得到的結(jié)果與Stabler等[12]的結(jié)果一致性較好。龍莉玲、張華等[13，14]認(rèn)為該分類法在某種程度上具有一定的代表性,可基本覆蓋MM的MRI 表現(xiàn)形式,且避免了各型之間的重疊。
2.2 MRI分型和MM的臨床分期、病理相關(guān)性
MRI 分型與臨床分期的相關(guān)性：Stabler等[12]報(bào)道,MRI表現(xiàn)為正常型及“鹽和胡椒型”的病例其骨髓浸潤(rùn)較輕，均見(jiàn)于臨床Ⅰ期MM，其骨髓漿細(xì)胞的百分比較低（8.4±2.5）；而彌漫型等其他類型均見(jiàn)于Ⅱ、Ⅲ期MM，其骨髓浸潤(rùn)程度相對(duì)較輕重，其骨髓漿細(xì)胞的百分比較高（30.5±6.7、45.2±11.2）。從而提示MM的MRI表現(xiàn)類型與臨床分期之間可能存在某種程度的聯(lián)系，根據(jù)MM的MRI表現(xiàn)類型有助于臨床分期和預(yù)后。并發(fā)性骨折多發(fā)生在臨床Ⅱ、Ⅲ期的MM，且多為MRI浸潤(rùn)型的病例。故可認(rèn)為，MRI為彌漫型的Ⅲ期MM者發(fā)生骨折的危險(xiǎn)性較高，應(yīng)予以高度重視[13，14]。
MRI 分型與病理的相關(guān)性：Stabler等[12]報(bào)道當(dāng)骨髓內(nèi)少量漿細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，骨髓內(nèi)脂肪細(xì)胞的數(shù)量正?；蜉p度增多，脂肪與水的比例變化不大，其MRI信號(hào)無(wú)異常改變，為正常型；彌漫型、局灶型、混合型的骨髓浸潤(rùn)系骨髓內(nèi)正常的脂肪細(xì)胞被病理性的漿細(xì)胞替代而減少或漿細(xì)胞聚集形成瘤結(jié)節(jié)所致，T1WI上受累的骨髓呈彌漫性或結(jié)節(jié)狀低信號(hào)或兩者相混合；而“鹽和胡椒”型系骨髓中彌漫不均的小顆粒狀瘤細(xì)胞小灶與周圍脂肪細(xì)胞及部分紅骨髓相互混雜，形成T1WI黑白相間的點(diǎn)狀或小顆粒狀混雜信號(hào)影。
2.3 MM在MRI上同轉(zhuǎn)移瘤的鑒別診斷
脊柱是MM與轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)部位，MRI表現(xiàn)相似，同志勤等[16]提供了以下幾點(diǎn)鑒別診斷。①病變分布的區(qū)別：MM累及脊柱時(shí)為連續(xù)多個(gè)椎體受累，脊柱各段受侵分布比例與轉(zhuǎn)移瘤無(wú)明顯差別，而轉(zhuǎn)移瘤椎體受累常呈跳躍性分布[3]，且同一病例的多個(gè)椎體呈不同表現(xiàn)，這可能與原發(fā)腫瘤的多次播散有關(guān)，在脊柱其他病變中很少見(jiàn)，故可認(rèn)為是脊柱轉(zhuǎn)移瘤的特征之一。由于原發(fā)灶的不同，脊柱轉(zhuǎn)移部位也有所不同（甲狀腺癌易轉(zhuǎn)移到頸椎，肺癌易轉(zhuǎn)移到胸椎，前列腺癌及子宮附件腫瘤易轉(zhuǎn)移到腰骶椎等），此點(diǎn)與椎體供血和靜脈引流有關(guān)[17]。而MM 脊柱受累分布無(wú)此特點(diǎn)，可能是MM浸潤(rùn)與椎體血供間并無(wú)明顯相關(guān)性，有待進(jìn)一步證實(shí)。②病灶MRI信號(hào)特點(diǎn)：轉(zhuǎn)移瘤受累椎體呈長(zhǎng)T1低信號(hào)，病變完全或部分取代了正常椎體松質(zhì)骨應(yīng)有的短T1高信號(hào)，在上下正常高信號(hào)椎體的襯托下，椎體轉(zhuǎn)移瘤十分明顯。而MM由于廣泛的骨髓浸潤(rùn)，其正常的黃骨髓殘留較少，因而缺乏對(duì)比[18]，在彌漫型MM中表現(xiàn)明顯，受累椎體信號(hào)混雜，病灶境界不清。當(dāng)患者有慢性消耗性疾病或貧血時(shí)，黃骨髓轉(zhuǎn)化為紅骨髓，此時(shí)MRI信號(hào)呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2改變，如合并轉(zhuǎn)移瘤或MM時(shí)，信號(hào)變化對(duì)診斷無(wú)特異性幫助。MM局灶性破壞常呈圓形及類圓形，大小多在0.5~3.0 cm范圍內(nèi)，并在T2WI上呈中央等信號(hào)，病灶周圍低信號(hào)環(huán)繞，壓脂像對(duì)局造性病灶顯示較為清晰。由于轉(zhuǎn)移瘤病灶周圍骨小梁破壞時(shí)部分黏液和其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)充填所致含水量較多，在T2WI上轉(zhuǎn)移灶周圍常有條狀高信號(hào)環(huán)包繞（暈征）。Schweitzer ME等[17]研究表明：暈征的敏感度為75.0%，特異性為99.1%，準(zhǔn)確度為86.0%。所以它的出現(xiàn)將高度提示轉(zhuǎn)移瘤，可與MM進(jìn)行鑒別。③椎體形態(tài)與附件破壞：椎體形態(tài)的改變?cè)贛M與轉(zhuǎn)移瘤均有發(fā)生[17]， MM的椎體變形的發(fā)生率較低，轉(zhuǎn)移瘤的椎體變形的發(fā)生率較高，這可能患者就診時(shí)癥狀出現(xiàn)早晚不一有關(guān)。MM和椎體轉(zhuǎn)移瘤均可累及附件，轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率較高,MM的發(fā)生率較低，發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道相近[19]。④椎旁軟組織影：通過(guò)本組觀察，MM和轉(zhuǎn)移瘤椎體破壞所形成的軟組織腫塊的形態(tài)也有一些差異，MM所形成的軟組織腫塊多圍繞椎管發(fā)展，累及硬膜外間隙，硬膜囊狹窄，附件形態(tài)基本保持完整，轉(zhuǎn)移瘤所形成的軟組織腫塊常以破壞椎體為中心發(fā)展，而無(wú) “圍管性”特點(diǎn)。孟悛非等[20]的研究認(rèn)為，脊椎轉(zhuǎn)移瘤最初侵犯椎體, 平片椎弓根征是椎體病變向后擴(kuò)展的結(jié)果，椎弓根征對(duì)轉(zhuǎn)移瘤與骨髓瘤無(wú)鑒別意義。
2.4 MRI診斷MM同其他診斷方法的比較
骨骼X線平片一直是MM診斷的有用的檢查方法。首先，用X線平片對(duì)MM患者所有骨骼病損進(jìn)行篩查更可行，更為實(shí)用，并能顯示出病理性骨折、骨皮質(zhì)破壞和基質(zhì)礦物化。而且75% MM患者在X線平片上表現(xiàn)異常，但大約50%的患者發(fā)生于骨骼X線平片異常之前[21]。
CT對(duì)于骨破壞很敏感， Mahnken AH等[22]認(rèn)為多層螺旋CT對(duì)于溶骨性病變的顯示優(yōu)于常規(guī)X線攝影，與MRI相結(jié)合，有利于疾病程度的分期，并且MDCT對(duì)于骨折危險(xiǎn)區(qū)的估計(jì)優(yōu)于MRI。
在診斷多發(fā)性骨髓瘤方面，核醫(yī)學(xué)檢查的優(yōu)點(diǎn)是：①能夠通過(guò)全身掃描方便地觀察到患者全體骨骼的情況；②不同的影像表現(xiàn)可以用作疾病分期的依據(jù)；③可以用來(lái)判斷療效的好壞。其缺點(diǎn)是，特異性差，需結(jié)合其他影像學(xué)檢查作出正確診斷[23]。
臨床上常以局部骨髓活檢為確診MM 的依據(jù)，首選髂骨作穿刺活檢的對(duì)象。由于MM 患者髂骨MRI檢查示以局灶型占多數(shù)，而針刺活檢范圍有限，故單次活檢出現(xiàn)假陰性的結(jié)果難以避免，而多次穿刺活檢雖可增加活檢的陽(yáng)性率，但勢(shì)必增加患者的痛苦和感染的機(jī)會(huì)，如果結(jié)合骨盆MRI 表現(xiàn)來(lái)活檢，可減少穿刺的次數(shù)和假陰性的概率。當(dāng)骨髓的MRI 表現(xiàn)異常(尤其為局灶型) 而穿刺活檢的結(jié)果正常時(shí)，提示應(yīng)多次反復(fù)檢查骨髓以避免假陰性的結(jié)果。這也是骨髓MRI 檢查的意義之一[13,14]。Avva R等[24]研究認(rèn)為：通過(guò)MR描述的局灶性病變?cè)贑T引導(dǎo)下穿刺增加了活檢的安全性，特別是脊柱骨活檢，還使細(xì)胞學(xué)和細(xì)胞發(fā)生學(xué)的信息的陽(yáng)性結(jié)果提高了20%（相對(duì)于隨機(jī)髂骨嵴活檢）。
MRI診斷MM的主要優(yōu)勢(shì)：①M(fèi)RI比常規(guī)X線攝影或骨密度測(cè)定敏感度高[25,26]；②MRI表現(xiàn)和患者預(yù)后有相關(guān)性[27]，并能預(yù)測(cè)無(wú)癥狀骨髓瘤患者的非進(jìn)展存活率[28~31]；③ MRI改變與MM的化療效果有良好的相關(guān)性[31,32]；④可預(yù)測(cè)并發(fā)性骨折的危險(xiǎn)性, 如彌漫性病變的骨折危險(xiǎn)性增加[33]；⑤可指導(dǎo)病理活檢病人的確定以及穿刺部位的確定。
隨著MRI相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步，包括MRI設(shè)備的發(fā)展，MRI序列的改進(jìn)，MRI圖像后處理系統(tǒng)的研發(fā)，以及MR工作者素質(zhì)的提高，MRI在循證影像醫(yī)學(xué)中的作用將得到更大的提高。同時(shí),必須重視多學(xué)科的協(xié)作，例如：MRI與分子生物學(xué)的結(jié)合，可推進(jìn)MM的基因診斷和基因治療的發(fā)展；MRI與病理解剖學(xué)的結(jié)合，可描繪MM的MRI病理圖譜(或圖庫(kù))；MRI與基因工程和介入學(xué)的結(jié)合，可建立一種無(wú)放射性、準(zhǔn)確、可靠的MM介入治療技術(shù)等。
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多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是惡性漿細(xì)胞病中最常見(jiàn)的一種類型，又稱骨髓瘤、漿細(xì)胞骨髓瘤或Kahler病[1]。主要特征為特征是單克隆漿細(xì)胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白[2]。所以在對(duì)多發(fā)性骨髓瘤診斷中檢測(cè)免疫球蛋白和輕鏈具有重要指導(dǎo)意義。為研究多發(fā)性骨髓瘤與免疫球蛋白及輕鏈的關(guān)系，筆者分別選取多發(fā)性骨髓瘤患者和健康患者檢測(cè)其免疫球蛋白和輕鏈做分析對(duì)比，探討免疫球蛋白和輕鏈檢測(cè)在多發(fā)性骨髓瘤診斷中的臨床應(yīng)用效果，具體報(bào)道如下。
1資料與方法
1.1一般資料 選取我院2013年1月～2014年1月腫瘤科收治的骨髓瘤患者40例為研究對(duì)象，將其分成觀察組，選取同期在我院體檢中心體檢的健康人40例作為對(duì)照組，觀察組中男22例，女18例，年齡26～75歲，平均（54.6±6.2）歲；對(duì)照組中男25例，女15例，年齡25～73歲，平均（53.9±6.1）歲。兩組患者性別構(gòu)成比、年齡上比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），分組具有可比性。
1.2篩選標(biāo)準(zhǔn) ①觀察組所有患者診斷符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)制定的《多發(fā)性骨髓瘤骨病診治指南》[3]標(biāo)準(zhǔn)，排除合并有于本病有關(guān)的其它嚴(yán)重疾病，排除精神障礙、妊娠期婦女、不能配合完成研究患者。②對(duì)照組所有患者均在我院體檢中心做全身體檢，為發(fā)顯患有嚴(yán)重疾病，并排除不能配合完成研究對(duì)象。③兩組研究對(duì)象均在知情同意下簽署知情同意書，并自愿參加本次研究。
1.3方法 所有患者免疫球蛋白和輕鏈檢測(cè)均在我院檢驗(yàn)科采用美國(guó)Beckman公司生產(chǎn)的Array360自動(dòng)免疫比濁儀進(jìn)行檢測(cè)，均為同一經(jīng)驗(yàn)豐富的檢驗(yàn)醫(yī)師嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作，所有檢測(cè)試劑均為原裝試劑。該儀器主要通過(guò)速率散射法對(duì)有關(guān)項(xiàng)目的免疫濁度進(jìn)行檢測(cè)，即使抗體在過(guò)量的情況下，通過(guò)光束時(shí)懸浮顆粒所產(chǎn)生的散射光速率的變化強(qiáng)弱和抗體濃度成正比，電腦將速率峰值轉(zhuǎn)換為抗原濃度，通過(guò)相關(guān)檢測(cè)得出IgG、IgA、IgM及Κ、λ輕鏈值。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS 18.0軟件包對(duì)所得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用小x±s 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率表示，χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，P
2結(jié)果
觀察組中40例患者檢測(cè)后，IgG值明顯升高24例，升高值達(dá)到（63.7±23.1）g/L，與對(duì)照組（11.2±2.1）g/L相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
3討論
多發(fā)性骨髓瘤在的臨床表現(xiàn)不典型，其臨床癥狀多種，主要表現(xiàn)有：①骨痛：為最常見(jiàn)的癥狀之一。②貧血和出血傾向：造成貧血的主要原因是骨髓中瘤細(xì)胞惡性增生、浸潤(rùn)，排擠了造血組織，影響了造血功能。③其它：反復(fù)感染、腎臟損害、高鈣血癥、高黏滯綜合征、高尿酸血癥、神經(jīng)系統(tǒng)損害、淀粉樣變性、肝脾腫大等。其診斷和臨床分型、分期主要根據(jù)其臨床表現(xiàn)來(lái)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和影像學(xué)來(lái)判定，主要有以下幾點(diǎn)：①血常規(guī)：主要表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性貧血和白細(xì)胞減少。②骨髓象：主要出現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞，其占有核細(xì)胞5～95%以上，且細(xì)胞形態(tài)呈多樣性，在透射電子顯微鏡下觀察可見(jiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的增多和擴(kuò)大，高爾基（Golgi）體極為發(fā)達(dá)[4]。③血清異常單克隆免疫球蛋白：血清清蛋白減少或正常，A/G比例常倒置。異常單克隆免疫球蛋白大量增多的同時(shí)，正常免疫球蛋白常明顯減少，本文主要研究此法和多發(fā)性骨髓瘤的關(guān)系。④影像學(xué)檢查：主要為X線和CT檢查，可見(jiàn)到彌漫性骨質(zhì)疏松、溶骨性改變、病理性骨折、骨質(zhì)硬化等，其檢查對(duì)本病檢查有重要意義。⑤其它還可行腎功能、血液生化、B超和放射性核素檢查。
通過(guò)本次研究，由表1數(shù)據(jù)可得出多發(fā)性骨髓瘤常表現(xiàn)為IgG升高，達(dá)到60%，由表2數(shù)據(jù)可看出，當(dāng)IgG升高時(shí)IgA和IgM常降低，而同樣IgA升高時(shí)IgG和IgM降低，IgM升高時(shí)，IgA和IgG降低，且和健康人比較均有明顯差異（P
綜上所述，多發(fā)性骨髓瘤在臨床中表現(xiàn)不典型，不易診斷，而免疫球蛋白和輕鏈的檢測(cè)結(jié)果多臨床多發(fā)性骨髓瘤診斷有顯著意義，可作為診斷的重要依據(jù)。
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骨髓瘤（myeloma）是一種起源于骨髓網(wǎng)織細(xì)胞的惡性腫瘤，由于其高分化的瘤細(xì)胞類似漿細(xì)胞，又稱為漿細(xì)胞瘤（plasmacyloma）。有單發(fā)與多發(fā)之分，單發(fā)者稱孤立型骨髓瘤，多發(fā)者稱為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），臨床上往往以多發(fā)性骨髓瘤常見(jiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道，MM多發(fā)于中老年人，隨著人口的老齡化，本病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。為了提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及影像診斷水平，本文就本院近年來(lái)收治的13例MM的CT表現(xiàn)分析如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 收集銅仁市第一人民醫(yī)院2010年1月-2013年3月13例MM病例，其中男8例，女5例，年齡43～69歲。臨床表現(xiàn)以全身疼痛、發(fā)熱為主，13例均表現(xiàn)為全身疼痛，其中4例出現(xiàn)發(fā)熱（體溫在37.8～38.9℃），3例有不同程度貧血癥狀。
1.2 方法 本組病例均采用西門子Emotion 16層螺旋CT掃描。9例掃描部位為頭部、胸部及全腹部；3例掃描部位為胸部、腰椎及骨盆；1例掃描部位為胸椎、腰椎及全腹部。所有病例經(jīng)平掃獲得的原始圖像傳至工作站后，均行立體三維重建圖像后處理。
2 結(jié)果
13例均見(jiàn)不同程度及不同類型的骨質(zhì)破壞，本組病例經(jīng)MSCT及SSD處理后顯示，全身廣泛性骨質(zhì)疏松13例，肋骨膨脹性、溶骨性骨質(zhì)破壞1例（圖1），胸骨穿鑿狀骨質(zhì)破壞2例，多發(fā)肋骨鼠咬狀骨質(zhì)破壞4例（圖2），胸椎、腰椎椎體及附件不同程度蟲蝕狀骨質(zhì)破壞11例（圖3），骨盆蟲蝕狀骨質(zhì)破壞8例，骶尾椎溶骨性骨質(zhì)破壞3例（圖4），胸椎椎體廣泛性骨質(zhì)疏松、斑點(diǎn)狀骨質(zhì)破壞并椎體病理性骨折1例（圖5a-b），腰椎病理性骨折1例，單發(fā)肋骨病理性骨折1例，軟組織腫塊5例（圖6）。
3 討論
多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種常見(jiàn)于原發(fā)性骨髓漿細(xì)胞單克隆異常增生所引起的復(fù)雜的惡性疾病，臨床較為少見(jiàn)[2]。常見(jiàn)于中老年人，青年也可出現(xiàn)[3]。
屬造血系統(tǒng)常見(jiàn)的第三大惡性腫瘤之一，約占10%～15%[4]，具有起病緩慢、臨床癥狀不典型、容易誤診和漏診等臨床特點(diǎn)。資料表明，40.9%的MM患者從出現(xiàn)癥狀到確診會(huì)有不同程度的延誤，平均誤診率為45.93%[5]。以往對(duì)本病的影像診斷主要依靠X線平片檢查，而骨髓脫鈣達(dá)25%～40%才會(huì)出現(xiàn)異常X線表現(xiàn)，以致X線平片只能反映晚期及較大或較為明顯的病變，從而使MM易于誤診、漏診[6]。MSCT具有較高的密度分辨率，結(jié)合立體三維重建技術(shù)能夠更好地發(fā)現(xiàn)骨骼細(xì)微病灶，在MM的影像診斷中完全可替代X線平片檢查。文獻(xiàn)報(bào)道，MSCT不僅對(duì)一些特殊部位（如胸骨和肋骨等）較小的病灶可作為X線平片的補(bǔ)充，同時(shí)還能評(píng)估骨髓瘤所造成的骨髓累及情況、骨質(zhì)溶解破壞及髓外軟組織受侵以及髓腔的改變等情況，使骨髓檢查的特異度和敏感度都大大提高，對(duì)早期和不典型的骨髓瘤病變顯示優(yōu)于X線平片檢查[7-8]。本組1例MM經(jīng)MSCT平掃發(fā)現(xiàn)左側(cè)第10肋骨后段溶骨性骨質(zhì)破壞，周圍見(jiàn)軟組織腫塊，經(jīng)SSD圖像后處理發(fā)現(xiàn)胸廓組成骨廣泛骨質(zhì)疏松及蟲蝕狀、鼠咬狀骨質(zhì)破壞，充分顯示MSCT對(duì)MM的敏感性。國(guó)內(nèi)張宗濤[9]認(rèn)為，要提高對(duì)MM的診斷率，首先應(yīng)提高醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。
MM的MSCT表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，不同類型、不同部位的CT表現(xiàn)各不一樣。CT較X線平片能更早期顯示骨質(zhì)細(xì)微破壞、骨質(zhì)疏松及骨外侵犯的程度，其主要表現(xiàn)有：廣泛性骨質(zhì)疏松；多發(fā)性骨質(zhì)破壞；骨質(zhì)硬化；軟組織腫塊；病理性骨折[10]。SSD能更好地、清晰地顯示CT平掃不能顯示的病變，本組病例中，5例經(jīng)胸部CT平掃未見(jiàn)確切骨質(zhì)破壞，1例經(jīng)胸部CT平掃發(fā)現(xiàn)左側(cè)第10后肋骨質(zhì)破壞并軟組織腫塊，經(jīng)SSD處理后均發(fā)現(xiàn)胸廓組成骨廣泛性骨質(zhì)疏松并穿鑿樣、蟲蝕狀、鼠咬狀骨質(zhì)破壞。其中1例為左側(cè)第10肋骨膨脹性溶骨性骨質(zhì)破壞，各相鄰骨質(zhì)見(jiàn)多發(fā)性蟲蝕狀骨質(zhì)破壞。本組病例CT表現(xiàn)與文獻(xiàn)相符，未見(jiàn)明顯骨質(zhì)硬化表現(xiàn)。MM主要應(yīng)與轉(zhuǎn)移性骨腫瘤、骨巨細(xì)胞瘤鑒別[11]。與轉(zhuǎn)移性骨腫瘤相鑒別：MM的特點(diǎn)是骨髓瘤引起肋骨或長(zhǎng)骨骨質(zhì)破壞，常伴有軟組織腫塊，本組出現(xiàn)1例見(jiàn)圖6；而轉(zhuǎn)移性骨腫瘤引起骨質(zhì)破壞不伴有此征。與巨細(xì)胞瘤相鑒別：巨細(xì)胞瘤為單發(fā)，多發(fā)于長(zhǎng)骨的干骺端，呈偏心性膨脹性皂泡樣骨質(zhì)破壞，好發(fā)年齡為20～40歲，年長(zhǎng)者較少；而多發(fā)性骨髓瘤為多發(fā)，且常見(jiàn)于中老年人，多發(fā)于扁骨、不規(guī)則骨。
MSCT及SSD技術(shù)對(duì)MM影像診斷具有一定的特征性，當(dāng)平掃發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞或臨床考慮本病時(shí)，建議加做SSD處理。盡管該方法對(duì)本病診斷有重要價(jià)值，但部分不典型病變的診斷及鑒別診斷仍存在一定的難度。因此，臨床確診MM還需依賴于骨髓穿刺活檢。
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【Abstract】 Objective：To investigate the recent curative effect and security of newly diagnosed multiple myeloma treating with BDT（Bortezomib combined with Dexamethasone and Thalidomide） scheme of different doses of Bortezomib.Method：Forty patients with newly diagnosed multiple myeloma in our hospital from June 2011 to June 2014 were divided into small dose group and standard dose group according to the random number table，20 patients in each group.All the patients were treated with BDT scheme，the standard dose group was given 1.0 mg/m2 Bortezomib through subcutaneous injection at d 1，4，8，11，40 mg Dexamethasone through intravenous drip at d 1-2，4-5，8-9，11-12 and 100 mg Thalidomide taken before bedtime for treatment.The small dose group was given the same therapy as the standard dose group except reducing the dosage of Bortezomib to 1.0 mg/m2.The treatment time was 2-4 courses，3 weeks for each course.All the patients got tests of blood routine examination，hepatic and renal function，immune globulin，β2-microglobulin and immunofixation electrophoresis of hematuresis before treatment and after each course of treatment.The clinical efficacy and adverse reactions of all patients were observed and recorded.Result：After 2 and 4 coursed of chemotherapy，the overall effect， overall response rate（ORR） and complete response rate（CRR） of the two groups had no statistically significant difference（P>0.05），the proportion of patients who completed four courses of chemotherapy of the small dose group was higher than that of the standard dose group，but the difference was not statistically significant（P>0.05）.The adverse reactions incidence of digestive tract reaction，peripheral neuropathy and blood system toxicity of the small dose group were lower than those of the standard dose group，and the degree of digestive tract reaction and peripheral neuropathy were more mild，but the differences were not statistically significant（P>0.05），and there was no obvious correlation between the digestive tract reaction，peripheral neuropathy and the doses of Bortezomib（P>0.05）.The incidence of serious digestive tract reactions（3-4 degree） in the small dose group was lower than that in the standard dose group，the difference was statistically significant（P
【Key words】 Bortezomib； Thalidomide； Dexamethasone； Multiple myeloma
First-author’s address： Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.003
多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，多發(fā)生于中老年人群，以漿細(xì)胞異?？寺〖霸鲋碁樘卣鱗1]。其治療手段主要包括造血干細(xì)胞移植（ASCT）和化療，ASCT的完全緩解率可達(dá)25%～75%，且能明顯延長(zhǎng)無(wú)病存活及生存期，但由于其在患者年齡、體質(zhì)、腎功能以及并發(fā)癥等方面的限制，使其難以得到廣泛開(kāi)展和實(shí)施[2]。另外，適合ASCT治療的患者在ASCT治療前也常需進(jìn)行化療誘導(dǎo)治療[3]。故臨床上MM的早期治療仍以化療為主。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米聯(lián)合傳統(tǒng)方案化療對(duì)MM能起到相互協(xié)同作用，起效快，臨床緩解率高[4]。但同時(shí)卻增加了消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)的發(fā)生率，限制了硼替佐米的療效發(fā)揮。本科將不同劑量硼替佐米的BDT方案應(yīng)用于新診斷MM的治療，現(xiàn)將近期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比分析，報(bào)道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選擇2011年6月-2014年6月在本院接受化療的40例新診斷MM患者為研究對(duì)象，所有患者經(jīng)詳細(xì)病史采集、查體及相關(guān)輔助檢查明確診斷，均為新診斷的MM患者，預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月，且化療時(shí)間≥2個(gè)療程。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為小劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組，每組20例。小劑量組男12例，女8例；年齡40～72歲，平均（51.3±8.8）歲，其中40～59歲11例，60～72歲9例；骨髓瘤類型：IgG型9例，IgA型6例，輕鏈型5例；ISS國(guó)際分期：Ⅰ期5例，ⅡA期6例，ⅢA期6例，ⅢB期3例。標(biāo)準(zhǔn)劑量組男13例，女7例；年齡38～71歲，平均（50.7±9.2）歲，其中40～59歲12例，60～71歲8例；骨髓瘤類型：IgG型10例，IgA型6例，輕鏈型4例；ISS國(guó)際分期：Ⅰ期6例，ⅡA期6例，ⅢA期5例，ⅢB期3例。兩組患者在性別、年齡、骨髓瘤類型、臨床分期等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有患者均采用BDT方案化療，標(biāo)準(zhǔn)劑量組分別于第1、4、8、11天給予硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射；第1～2、4～5、8～9、11～12天
給予地塞米松40 mg，靜脈滴注；沙利度胺100 mg，每晚睡前頓服。小劑量組將硼替佐米劑量減少至
1.0 mg/m2，其余同標(biāo)準(zhǔn)劑量組。3周為一療程，治療時(shí)間2～4個(gè)療程。所有患者在治療前及每個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白、β2-微球蛋白、血尿免疫固定電泳等常規(guī)檢查，注意觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況并及時(shí)進(jìn)行記錄。
1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
1.3.1 療效評(píng)價(jià) 參考《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》中的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，于化療2個(gè)療程及4個(gè)療程后分別對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。分為嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）[5]?？偡磻?yīng)率（ORR）=（sCR例數(shù)+CR例數(shù)+VGPR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，完全反應(yīng)率（CRR）=（sCR例數(shù)+CR例數(shù)+VGPR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。
1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按照國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)毒副反應(yīng)統(tǒng)一命名標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE）對(duì)化療過(guò)程中的不良反應(yīng)進(jìn)行判斷和評(píng)價(jià)[6]。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的相關(guān)分析和等級(jí)資料的比較采用Ridit分析，以P
2 結(jié)果
2.1 臨床療效 化療2個(gè)療程結(jié)束后，兩組患者整體療效經(jīng)Ridit分析，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=0.630，P=0.529）；標(biāo)準(zhǔn)劑量組ORR、CRR（75.0%，45.0%）均略高于小劑量組（65.0%，35.0%），但差異比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.476，P=0.490； 字2=0.417，P=0.519），見(jiàn)表1。因嚴(yán)重不良事件以及治療依從性差等因素，標(biāo)準(zhǔn)劑量組和小劑量組分別有14例和18例患者完成了4個(gè)療程的化療，兩組患者4個(gè)療程的整體療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=0.502，P=0.616）；標(biāo)準(zhǔn)劑量組ORR、CRR（92.9%，71.4%）均略高于小劑量組（88.9%，66.7%），但比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.053，P=0.819； 字2=0.009，P=0.923），見(jiàn)表2。
2.2 不良反應(yīng)
2.2.1 消化道反應(yīng) 兩組患者化療過(guò)程中均出現(xiàn)不同程度的腹瀉、食欲減退、惡心嘔吐、便秘等，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。標(biāo)準(zhǔn)劑量組出現(xiàn)消化道反應(yīng)14例（70.0%），其中1級(jí)3例，2級(jí)5例，
3級(jí)5例，4級(jí)1例；小劑量組出現(xiàn)消化道反應(yīng)10例（50.0%），其中1級(jí)5例，2級(jí)5例。小劑量組消化道反應(yīng)發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=1.667，P=0.197），而小劑量組嚴(yán)重消化道反應(yīng)（3～4級(jí)）發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
（ 字2=4.902，P=0.027）。另外，經(jīng)計(jì)數(shù)資料的相關(guān)分析， 字2=6.000，P=0.112，Pearson列聯(lián)系數(shù)=0.447，提示消化道反應(yīng)程度與硼替佐米劑量不存在相關(guān)性。
2.2.2 周圍神經(jīng)病變 兩組患者化療過(guò)程中均出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，主要表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛等，對(duì)出現(xiàn)2級(jí)及2級(jí)以上周圍神經(jīng)病變患者，適當(dāng)降低沙利度胺和硼替佐米的劑量，直至周圍神經(jīng)病變消失或恢復(fù)至1級(jí)。標(biāo)準(zhǔn)劑量組出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變12例（60.0%），其中1級(jí)5例，2級(jí)4例，3級(jí)3例；小劑量組出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變10例（50.0%），其中1級(jí)7例，2級(jí)3例。小劑量組周圍神經(jīng)病變發(fā)生率略低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.404，P=0.525），而小劑量組嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變（3～4級(jí)）發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，但比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=1.441，P=0.230）。另外，經(jīng)計(jì)數(shù)資料的相關(guān)分析， 字2=3.322，P=0.190，Pearson列聯(lián)系數(shù)=0.362，提示周圍神經(jīng)病變程度與硼替佐米劑量不存在相關(guān)性。
2.2.3 血液系統(tǒng)毒性 化療過(guò)程中，標(biāo)準(zhǔn)劑量組出現(xiàn)白細(xì)胞減少6例（30.0%），血小板減少7例（35.0%），小劑量組出現(xiàn)白細(xì)胞減少5例（25.0%），血小板減少5例（25.0%），均為1級(jí)或2級(jí)，程度較輕微，均未給予特殊處理。兩組患者白細(xì)胞減少及血小板減少發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
（ 字2=0.125，P=0.723； 字2=0.476，P=0.490）。
2.2.4 其他不良反應(yīng) 化療過(guò)程中，兩組均有個(gè)別患者出現(xiàn)感染，主要表現(xiàn)為發(fā)熱和帶狀皰疹，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。標(biāo)準(zhǔn)劑量組發(fā)熱5例（25.0%），帶狀皰疹3例（15.0%）；小劑量組發(fā)熱4例（20.0%），帶狀皰疹2例（10.0%）。兩組患者發(fā)熱及帶狀皰疹發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.143，P=0.705； 字2=0.000，P=1.000）。
3 討論
多發(fā)性骨髓瘤常規(guī)的化療方案可以使病情得到控制，但只有極少數(shù)的患者可獲得完全緩解，如MP（馬法蘭/潑尼松）、MPT（馬法蘭/潑尼松/沙利度胺）、VAD（長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松）等方案治療后，患者完全緩解率僅為3%～10%[7]。效果不夠理想。另外，大劑量長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用烷化劑馬法蘭常會(huì)導(dǎo)致骨髓纖維化、骨髓功能衰竭而造成永久性造血干細(xì)胞損害，并且為減少風(fēng)險(xiǎn)，治療時(shí)需有干細(xì)胞移植支持，而使存在腎功能損傷者產(chǎn)生用藥禁忌[8]；VAD方案起效較快，對(duì)造血干細(xì)胞抑制較輕，且無(wú)腎功能損害作用，但因其心臟毒性和對(duì)感染、末梢神經(jīng)損傷的不可逆性影響，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用[9]。
硼替佐米是第一種人工合成的可逆性蛋白酶體競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，主要通過(guò)與酶活化位點(diǎn)的緊密結(jié)合選擇性地抑制蛋白酶體活性，抑制泛素-蛋白酶體通路，從而抑制某些特異性蛋白的水解，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和存活途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10-11]；其還可通過(guò)抑制黏附分子的表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞遷移，抑制血管生成基因的表達(dá)，從而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，同時(shí)提高其他化療藥物的敏感性[12]；另外，硼替佐米能抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化，降低破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)MM患者的新骨形成和骨質(zhì)修復(fù)，同時(shí)誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡[13-14]；通過(guò)降低IL-6的分泌干擾骨髓微環(huán)境，從而達(dá)到治療MM的目的[15]。Jagannath等[16]對(duì)初治MM患者給予1.3 mg/m2常規(guī)劑量的硼替佐米治療2個(gè)療程后，CR、接近CR（nCR）、PR分別為3%、9%和28%，總有效率達(dá)40%，而最終完成最長(zhǎng)6個(gè)療程的化療后，總有效率達(dá)到88%。IFM進(jìn)行的硼替佐米Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，48例MM患者在接受4個(gè)療程的BD方案化療后，CR為21%，VGPR為10%，總有效率達(dá)66%，且治療過(guò)程中未出現(xiàn)靜脈血栓形成，血液學(xué)毒性也均低于2級(jí)[17]。IFM的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與VAD方案相比，BD方案化療能明顯提高M(jìn)M患者誘導(dǎo)后以及移植后的CR、nCR及VGPR，同時(shí)延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期[18]。Cavo等[19]關(guān)于移植前誘導(dǎo)治療MM的研究顯示，BDT方案治療后CR、nCR、VGPR均明顯高于TD方案治療的對(duì)照組，而移植后進(jìn)行原方案鞏固治療后BDT組CR、nCR、VGPR也均明顯高于TD方案的對(duì)照組（40%、52%、79% vs 31%、41%、64%），但研究中BDT方案組中重度周圍神經(jīng)病變發(fā)生率也高于對(duì)照組。以上研究均表明，硼替佐米單用或聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療MM具有較好的臨床療效，但同時(shí)卻增加了不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度?；谂鹛孀裘自贛M治療中的優(yōu)缺點(diǎn)以及新診斷MM的特點(diǎn)，本研究分別采用標(biāo)準(zhǔn)劑量和小劑量硼替佐米的BDT方案進(jìn)行治療，化療2或4個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)，兩組整體療效、ORR和CRR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而小劑量組完成4個(gè)療程化療患者所占比例更高，表明小劑量硼替佐米的BDT方案治療MM同樣具有良好的臨床療效，且治療依從性更佳。小劑量組在消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、血液系統(tǒng)毒性等方面不良反應(yīng)發(fā)生率均低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，且消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變程度也較標(biāo)準(zhǔn)劑量組更輕微，雖然研究結(jié)果顯示消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變程度與硼替佐米劑量并不存在明顯的相關(guān)性（P>0.05），但小劑量組嚴(yán)重消化道反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)劑量組均有較明顯的降低，這與杜朝陽(yáng)等[20]關(guān)于減低劑量的硼替佐米能明顯降低3～4級(jí)周圍神經(jīng)病變發(fā)生率的研究結(jié)果基本一致。而分析不良反應(yīng)與硼替佐米劑量相關(guān)性不明顯的原因，可能與本研究樣本量較小、樣本選擇較局限（僅為新診斷MM患者）且僅對(duì)近期不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)等因素有關(guān)。但本研究結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)的總結(jié)，仍提示硼替佐米的劑量可能是誘發(fā)周圍神經(jīng)病變等不良事件的主要因素，而對(duì)于新診斷MM患者，小劑量硼替佐米可能在保證短期較好療效的同時(shí)，降低化療中的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度，提高患者治療的依從性。
綜上所述，小劑量硼替佐米的BDT方案治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤具有較好的近期療效，同時(shí)一定程度上降低了消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，提高了治療依從性。但由于樣本量過(guò)小，治療及隨訪時(shí)間較短，小劑量硼替佐米BDT方案治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤的遠(yuǎn)期療效以及不良反應(yīng)嚴(yán)重程度是否確與硼替佐米劑量存在相關(guān)性仍有待進(jìn)一步的隨機(jī)大樣本研究加以證實(shí)。
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多發(fā)性骨髓瘤，簡(jiǎn)稱MM（multiplemyeloma），是腫瘤科臨床上的一種較為常見(jiàn)的惡性漿細(xì)胞造血系統(tǒng)腫瘤[1]。它的發(fā)病人群主要是中老年群體，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為骨痛、貧血、病例骨折、骨骼變形、腎臟病變、出血、感染以及肝、腎、脾、淋巴等組織器官的病變[2]。多發(fā)性骨髓瘤對(duì)患者的健康安全和日常生活危害極大，且發(fā)病早期大部分無(wú)明顯的體征癥狀，容易導(dǎo)致漏診、誤診的發(fā)生[3]。本文選擇2011年01月～2015年01月以來(lái)，我院腫瘤科收治的48例多發(fā)性骨髓瘤患者。對(duì)他們分別采用超血清蛋白電泳檢查、免疫球蛋白定量檢查以及免疫固定電泳檢查進(jìn)行臨床診斷，并統(tǒng)計(jì)、分析和比較患者臨床診斷的情況和結(jié)果?，F(xiàn)報(bào)道如下。
1資料與方法
1.1一般資料 隨機(jī)抽選2011年01月～2015年01月，在我院腫瘤科進(jìn)行就診的多發(fā)性骨髓瘤患者48例?；颊叩哪挲g32～74歲，平均年齡是（56.2±5.7）歲；女性患者19例，男性患者29例。經(jīng)過(guò)臨床病理診斷，48例患者均屬于多發(fā)性骨髓瘤，且不存在嚴(yán)重的心、肝、腎等器官功能障礙以及高血壓、糖尿病等其他疾病，無(wú)家族病史、藥物過(guò)敏史等，并且在年齡、性別、臨床癥狀等方面的對(duì)比差異性不大，均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
1.2方法 48例患者均在清晨進(jìn)行常規(guī)空腹靜脈采血，并在進(jìn)行血清分離后將血樣在-20℃中保存。
1.2.1血清蛋白電泳檢查 在瓊脂糖凝膠板上對(duì)10 μl血清標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)處理，并利用全自動(dòng)電泳系統(tǒng)（HYDRASYS LC，法國(guó)Sebia）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果掃描。
1.2.2免疫球蛋白定量檢查 采用速率散射比濁法利用全自動(dòng)生化分析儀（Beckman-Cou1terAU5800，美國(guó)）對(duì)血樣進(jìn)行常規(guī)的定量檢測(cè)。
1.2.3免疫固定電泳檢查采用全自動(dòng)電泳系統(tǒng)（HYDRASYS LC，法國(guó)Sebia）對(duì)輕鏈、IgA、IgG等進(jìn)行重鏈免疫電泳處理，而后進(jìn)行常規(guī)掃描鑒別。
1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用軟件SPSS 16.0對(duì)48例多發(fā)性骨髓瘤患者的三種臨床檢查方法的診斷情況和結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較和分析，并采用χ2檢驗(yàn)表示計(jì)數(shù)資料。若差異值P
2結(jié)果
2.1患者三種方法的臨床診斷情況分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)比較顯示，48例患者經(jīng)過(guò)臨床檢查，其血清蛋白電泳檢查的檢出率為54.17%（26/48），免疫球蛋白定量檢查的檢出率為64.58%（21/48），免疫固定電泳檢查的檢出率為100.0%（48/48），免疫固定電泳檢查明顯高于其他兩種檢查方法，組間比較的差異性顯著，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
2.2患者免疫固定電泳檢查的分型情況分析 臨床對(duì)比分析顯示，48例患者經(jīng)過(guò)免疫固定電泳檢查得出，輕鏈型患者16.67%，IgG型患者64.58%，IgA型患者18.75%，IgG型明顯多于其他兩種分型，比較存在顯著性差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），見(jiàn)表2。
3 討論
多發(fā)性骨髓瘤的主要臨床特征就是漿細(xì)胞惡性增生，而這一過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生M蛋白，即是一種單克隆的結(jié)構(gòu)均一的免疫球蛋白，且不同病癥分型的多發(fā)性骨髓瘤在M蛋白的位置顯示上也存在明顯差異[4]。因此，M蛋白是診斷多發(fā)性骨髓瘤的主要臨床指標(biāo)之一。臨床上對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的傳統(tǒng)診斷方法主要為血清蛋白電泳檢查和免疫球蛋白定量檢查等。近些年來(lái)，隨著臨床檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，對(duì)單克隆M蛋白的臨床檢查也取得了較大的技術(shù)進(jìn)步[5]。免疫固定電泳檢查，就是近年來(lái)新興起的一種專門用于M蛋白鑒別的臨床檢測(cè)技術(shù)，它具有較高的準(zhǔn)確性、靈敏性和特異性，能夠?qū)蛋白進(jìn)行快速的分離和鑒別，因而被廣泛的應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床檢查中，并取得了良好的臨床應(yīng)用效果[6]。本次隨機(jī)擇選的48例多發(fā)性骨髓瘤患者經(jīng)過(guò)臨床檢查，其免疫固定電泳檢查的檢出率達(dá)到了100.0%，均明顯高于血清蛋白電泳檢查（54.17%）和免疫球蛋白定量檢查（64.58%），兩組比較存在明顯的差異性，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
由此可見(jiàn)，在多發(fā)性骨髓瘤的臨床診斷中，采用免疫固定電泳檢查的臨床檢出率高，且能夠準(zhǔn)確、具體的對(duì)患者病情進(jìn)行分型，因此，具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。
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doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.20.244
資料與方法
2003年1月～2009年3月收治多發(fā)性骨髓瘤38例,其中13例先后在院內(nèi)外被誤診,誤診率34.2%。回顧總結(jié)病例資料,并對(duì)誤診原因作相應(yīng)分析。先后被誤診的13例多發(fā)性骨髓瘤患者,均符合國(guó)內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中男8例,女5例;年齡43～77歲,平均61歲;誤診1～7個(gè)月不等;免疫分型為IgG型7例,IgA型5例,IgD型1例;依據(jù)Durie-Salmon分期系統(tǒng),I期1例,Ⅱ期5例,Ⅲ期7例;A組7例,B組6例。
腰骶部疼痛9例,貧血8例,顏面、下肢浮腫6例,蛋白尿3例,反復(fù)發(fā)熱伴感染6例,骨折3例,局部包塊2例,反復(fù)鼻衄、齦血2例,胸悶、心悸、乏力3例。
同一患者可能被誤診為多種不同疾病。誤診為骨科疾病7例次,包括胸、腰椎壓縮性骨折,腰椎退變,腰椎間盤病變;誤診為各類貧血5例次;誤診為肺炎、尿路感染4例次;誤診為慢性腎炎、腎功能不全3例次;誤診為類風(fēng)濕、強(qiáng)直性脊柱炎2例次;誤診為再障2例次;誤診為冠心病、心衰1例次。
例:患者,男,63歲,因左鎖骨痛、局部隆起,反復(fù)就診多家醫(yī)院,骨掃描示左鎖骨異常代謝,頭顱CT示前顱凹腦膜瘤,轉(zhuǎn)本院腦外科手術(shù),術(shù)中見(jiàn)顱骨破壞性改變,行快速病理切片,示(顱骨)漿細(xì)胞瘤,經(jīng)血液科會(huì)診并做骨髓、免疫固定電泳檢查,確診為多發(fā)性骨髓瘤(IgG型,Ⅲ期B組)目前VAD加沙利度胺化療中,病情好轉(zhuǎn)。
討 論
多發(fā)性骨髓瘤多數(shù)經(jīng)1～2年才逐漸呈現(xiàn)出臨床表現(xiàn)。當(dāng)腫瘤增殖達(dá)一定容積時(shí),骨髓瘤細(xì)胞可保持在水平線上數(shù)月甚至數(shù)年,患者多在臨床表現(xiàn)突出時(shí)才就診,如果臨床醫(yī)師對(duì)疾病不夠重視,或醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室條件有限,極易導(dǎo)致早期誤診。
骨髓瘤細(xì)胞在髓腔內(nèi)的大量增殖,可引起炎癥反應(yīng),導(dǎo)致骨、關(guān)節(jié)疼痛,但其疼痛的性質(zhì)和程度各異,少數(shù)患者可無(wú)骨痛癥狀,僅在影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)頭顱骨穿鑿樣骨損或胸腰椎壓縮性病理骨折,常導(dǎo)致部分患者不能得到及時(shí)的檢查和確診。
骨髓瘤患者出現(xiàn)不同程度的貧血及出血傾向,早期就診時(shí),易被誤認(rèn)為血液系統(tǒng)的其他疾病和營(yíng)養(yǎng)性貧血、血小板減少癥或再障等。
骨髓瘤細(xì)胞早期可僅表現(xiàn)為不明原因的眼瞼、下肢浮腫、腰痛,尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)有尿蛋白或本-周氏蛋白陽(yáng)性、鏡下血尿、管型尿,晚期可表現(xiàn)有肌酐、尿素氮升高,極易誤診為慢性腎炎或慢性腎衰竭,而被收住到腎內(nèi)科病房治療,病情進(jìn)展后才被意識(shí)到可能為多發(fā)性骨髓瘤,經(jīng)進(jìn)一步骨髓檢查后確診。
骨髓瘤患者正常多克隆免疫球蛋白生成減少,機(jī)體免疫功能低下,常易誤診為各類感染性疾病。
另外尚可能有初診醫(yī)師對(duì)骨髓瘤的臨床表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不夠;患者早期癥狀不明顯時(shí),不能配合積極的實(shí)驗(yàn)室檢查;或因經(jīng)濟(jì)原因、恐懼心理等致不能及時(shí)做影像學(xué)檢查、血液生化檢查或骨穿等檢查,也是容易致誤診。
多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是一種起源于B細(xì)胞系的惡性增生性疾病。其臨床表現(xiàn)有單克隆免疫球蛋白的產(chǎn)生、溶骨性損害、反復(fù)感染、貧血和腎功能不全等[1]。著我國(guó)人口的老齡化，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率逐漸增高，盡管在多發(fā)性骨髓瘤病因?qū)W和治療進(jìn)展方面都取得了很大的進(jìn)展，但到目前多發(fā)性骨髓瘤仍被視為不可治愈的疾病。多年來(lái)，多發(fā)性骨髓瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方案是口服馬法蘭和強(qiáng)的松(MP方案)，但是對(duì)于強(qiáng)的松的用量還不太明確[2]。本文回顧性分析我院應(yīng)用口服馬法蘭和不同劑量強(qiáng)的松治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下：
1資料與方法
1.1 一般資料選擇2009年1月至2011年1月經(jīng)本科住院確診多發(fā)性骨髓瘤患者40例，所有病例均符合多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者心、肝、腎功能無(wú)明顯損害。其中男25例，女15例；年齡最小60歲，最大73歲，中位年齡65.2歲；患者就診時(shí)癥狀包括：貧血30例，骨痛8例，發(fā)熱2例。臨床分型IgG型30例，IgA型5例，IgD型3例，不分泌型2例；所有患者均未接受過(guò)治療。把上述患者根據(jù)入院順序平分為兩組-治療組與對(duì)照組各20例，兩組一般資料情況對(duì)比無(wú)顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。
1.2 治療方法兩組都采用MP方案治療，治療組：馬法蘭8mg/(m2.d)，13服，第1-4天；強(qiáng)的松120mg/(m2.d)，口服第1-4天，每28天為1療程。對(duì)照組：馬法蘭8mg/(m2.d)，13服，第1-4天；強(qiáng)的松40mg/(m2.d)，口服第1-4天，療程同治療組。
1.3 觀察指標(biāo)觀察治療治療前、后檢查血沉、肝、腎功能、24h尿蛋白定量以及常規(guī)頭顱、胸部、盆骨X線攝片，并注意觀察臨床變化。治療3個(gè)療程后根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)定療效，分為部分緩解、進(jìn)步和無(wú)效。有效率=[(部分緩解例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)]*100%。、
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)分別采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)和x 2檢驗(yàn)。P
2 結(jié)果
2.1 臨床療效經(jīng)過(guò)治療后，治療組有效率為95.0%，對(duì)照組有效率為70.0%，治療組的臨床有效率明顯好于對(duì)照組，差異有顯著性(P
2.2 不良反應(yīng)兩組患者均有不同程度骨髓抑制，治療組出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少2例，指端麻木3例，嗜睡、乏力3例，便秘1例。對(duì)照組出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少3例，指端麻木2例，嗜睡、乏力1例，便秘1例。經(jīng)對(duì)癥治療癥狀緩解，兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比無(wú)顯著性差異(P>0.05)。
3 討論
多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，可引起骨骼破壞，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，血清或尿蛋白電泳出現(xiàn)單株峰免疫球蛋白[3]。
化療仍是目前治療多發(fā)性骨髓瘤最基本和常用的方法。初始治療常用方案以MP(馬法蘭，強(qiáng)的松)、VAD(長(zhǎng)春新堿，多柔比星，地塞米松)及M2(長(zhǎng)春新堿，卡氮芥，馬法蘭，環(huán)磷酰胺，強(qiáng)的松)為代表。強(qiáng)的松具有抗炎及抗過(guò)敏作用，能抑制結(jié)締組織的增生，降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜的通透性，減少炎性滲出，并能抑制組胺及其它毒性物質(zhì)的形成與釋放。 有研究MP方案用于53名年齡大于65歲的多發(fā)性骨髓瘤患者，同時(shí)輔以環(huán)丙沙星和阿司匹林以預(yù)防并發(fā)癥，結(jié)果顯示，7個(gè)療程后，總有效率為85.4%，其中17.1%達(dá)到完全緩解，24.4%接近完全緩解。不過(guò)強(qiáng)的松治療多發(fā)性骨髓瘤的劑量和用法尚未統(tǒng)一，國(guó)外推薦劑量為40mg/d[7]。不過(guò)大劑量強(qiáng)的松的應(yīng)用不但大大提高了初治患者的療效和完全緩解率，而且使難治和復(fù)發(fā)病例的有效率也有了明顯的改善。本組結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)治療后，治療組有效率為95.0%，對(duì)照組有效率為70.0%，治療組的臨床有效率明顯好于對(duì)照組，差異有顯著性(P
總之，大劑量強(qiáng)的松老年人多發(fā)性骨髓瘤能取得更加好的療效，同時(shí)不增加不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。
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多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞克隆性增生的惡性腫瘤，多發(fā)于50-60歲之間的成年人。其臨床特征為骨髓中漿細(xì)胞克隆性增殖，引起溶骨性骨質(zhì)破壞，血清中出現(xiàn)單克隆球蛋白，尿中出現(xiàn)本-周蛋白，最后導(dǎo)致貧血和腎功能損害。由于瘤細(xì)胞的惡性程度和浸潤(rùn)范圍不一，合成分泌異常免疫球蛋白多寡不同，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，很容易誤診?，F(xiàn)將丹東市中心醫(yī)院2000年以來(lái)收治多發(fā)性骨髓瘤48例中，首診為其他疾病的23例的誤診情況進(jìn)行回顧性分析如下：
一、臨床資料
1.一般資料。本組23例誤診病例均經(jīng)骨髓穿刺及免疫電泳檢查，符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男16例，女7例，年齡35-72歲，平均53歲。其中首發(fā)癥狀為骨痛9例，貧血及出血4例，腎功能損害3例，發(fā)熱、咳嗽2例，坐骨神經(jīng)痛2例，截癱2例，心衰1例。
2.誤診病種分析。①骨痛是多發(fā)性骨髓瘤常見(jiàn)的癥狀，骨骼疼痛是多發(fā)性骨髓瘤早期和臨床主要癥狀，發(fā)生率占75%，其中以腰骶痛最常見(jiàn)，占70%。其發(fā)病機(jī)制是骨髓瘤細(xì)胞可浸潤(rùn)并分泌破骨細(xì)胞激素，造成破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收溶解增加，而不伴新骨形成的增加，導(dǎo)致溶骨性損害，引起骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞及病理性骨折。本組以骨痛為首發(fā)癥狀而就診9例患者，其中誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3例，誤診為骨轉(zhuǎn)移癌2例，誤診外傷骨折2例，誤診為腰肌勞損、腰椎間盤脫出癥2例。②貧血、出血可為首發(fā)癥狀，也可在疾病的進(jìn)程中發(fā)生，其發(fā)生機(jī)制與瘤細(xì)胞侵犯紅骨髓、血小板減少及凝血障礙等有關(guān)。本組初診時(shí)誤診為缺鐵性貧血2例，血小板減少1例，再生障礙性貧血1例。③腎功能損害是重要表現(xiàn)之一。主要表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿或腎功能不全等，其發(fā)病機(jī)制主要是本-周蛋白沉積，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞變性，加之高血鈣引起多尿，高尿酸導(dǎo)致尿酸性腎病等原因。本組病例誤診為慢性腎炎、慢性腎功能不全3例。④多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)各種感染的發(fā)生率在50%以上。其發(fā)病機(jī)制是異常的單克隆免疫球蛋白異常增生，造成正常的多克隆免疫球蛋白減少，同時(shí)中性粒細(xì)胞減少而導(dǎo)致感染。本組誤診肺炎2例。⑤多發(fā)性骨髓瘤可有神經(jīng)系統(tǒng)損害，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率在40%-60%。主要是由于腫瘤的浸潤(rùn)，導(dǎo)致脊髓或周圍神經(jīng)的壓迫癥狀。臨床表現(xiàn)為神經(jīng)根痛、截癱、發(fā)作性暈厥、肢體進(jìn)行性對(duì)稱性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙等。本組誤診為坐骨神經(jīng)痛2例， 脊髓腫瘤2例。⑥多發(fā)性骨髓瘤可表現(xiàn)為高粘滯綜合征。主要是由于血漿蛋白異?？墒寡赫硿赃^(guò)高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧，在視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)核心血管系統(tǒng)尤為顯著，可表現(xiàn)有頭昏、眼花、耳鳴、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心衰等。本組誤診為心臟病1例。
二、討論
1.多發(fā)性骨髓瘤起病隱匿，臨床前期可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年至20余年。部分病人長(zhǎng)期無(wú)癥狀，骨髓漿細(xì)胞
多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞克隆性增生的惡性腫瘤，骨髓內(nèi)有漿細(xì)胞(或稱為骨髓瘤細(xì)胞)的克隆性增生，主要浸潤(rùn)骨骼，常累及淋巴結(jié)、腎臟等軟組織，它能產(chǎn)生單株(M)球蛋白，引起溶骨性骨骼破壞，血清中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，尿內(nèi)出現(xiàn)本-周蛋白(Bence-Jones protein)，臨床表現(xiàn)為多發(fā)性骨痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功能損害以及反復(fù)出現(xiàn)感染。本病好發(fā)于50歲以上的中老年人，40歲以下者較少見(jiàn)，我國(guó)發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，但本病發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，男性多見(jiàn)，男女比例約為3∶2[1]。多發(fā)性骨髓瘤累及腎臟者，稱為骨髓瘤腎病(multiple myeloma nephropathy， MMN)，同時(shí)，腎功能不全是多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎臟疾病的主要表現(xiàn)，并且在很大程度上決定了多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后，因而對(duì)腎功能不全的防治能夠在較大程度上提高多發(fā)性骨髓瘤患者的生存率[2-3]。1999年Singhal等[4]首先報(bào)道用反應(yīng)停治療復(fù)發(fā)及難治性多發(fā)性骨髓瘤取得滿意療效。近年來(lái)我科應(yīng)用反應(yīng)停聯(lián)合VAD化療方案治療12例多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎功能衰竭，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。
1 資料和方法
1.1 一般資料 自2002年12月—2010年3月，共有12例多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎功能衰竭患者進(jìn)入本項(xiàng)研究，其中男性7例，女性5例;年齡46～78歲，中位年齡58歲;IgG型8例，IgA型4例;12例患者骨髓中各期漿細(xì)胞比例占15%～78%。M蛋白定量IgG型為45～93 g/L，平均56 g/L，IgA型為28～40 g/L，平均32 g/L。按國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，所有病例均經(jīng)臨床、骨髓活檢或骨髓穿刺涂片、血清M蛋白、尿本-周蛋白、X線攝片等各項(xiàng)檢查確診。所有患者均有蛋白尿，尿蛋白+～+++，24 h尿蛋白定量大于3.5 g 3例。尿本-周蛋白陽(yáng)性5例，血紅蛋白正常1例，不同程度的貧血11例，高鈣血癥3例(血鈣2.75～3.10 mmol/L)，重度腎功能衰竭1例，高尿酸血癥7例(血尿酸486.7～824.6 μmol/L)。B超檢查示雙腎增大1例，雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)3例，腎囊腫1例，其余正常。
1.2 腎功能的評(píng)價(jià)及療效評(píng)定 根據(jù)入院時(shí)血清肌酐(SCr)水平評(píng)價(jià)腎功能，腎功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：①腎功能正常，SCr442 μmol/L;④腎功能逆轉(zhuǎn)，SCr恢復(fù)到正常范圍;⑤腎功能部分逆轉(zhuǎn)，SCr數(shù)值下降≥50%;⑥未愈，SCr數(shù)值下降
1.3 治療方法 反應(yīng)停25 mg/片，從100 mg開(kāi)始，每晚頓服，以后每周加量50 mg，直至400 mg維持。如出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)則適當(dāng)減量，但口服反應(yīng)停每日最小劑量為200 mg。正是因?yàn)楦鱾€(gè)患者對(duì)反應(yīng)停的耐受劑量有所不同，故每個(gè)患者的服用劑量亦有所差別。本組每日口服反應(yīng)停劑量最高的2例患者達(dá)400 mg，每日口服反應(yīng)停300 mg共有3例，每日口服反應(yīng)停250 mg共有5例，每日口服反應(yīng)停200 mg共有2例。在服用反應(yīng)停的同時(shí)聯(lián)合VAD化療方案。
2 結(jié) 果
2.1 臨床療效 12例患者中，完全緩解1例，骨髓漿細(xì)胞比例正常，血清M蛋白及血清肌酐降至正常范圍，尿蛋白轉(zhuǎn)陰;部分緩解6例，骨髓檢查好轉(zhuǎn)，漿細(xì)胞比例顯著降低，血清M蛋白及血肌酐值較治療前均有明顯下降;進(jìn)步3例，骨髓漿細(xì)胞比例減少，尿蛋白及SCr稍有下降;無(wú)效2例，骨髓漿細(xì)胞比例、血清M蛋白及尿蛋白、SCr均無(wú)明顯變化。統(tǒng)計(jì)完全緩解、部分緩解及治療進(jìn)步的患者，總有效率為83.3%。
2.2 副作用 全部患者均有不同程度的乏力、嗜睡、便秘等癥狀，有2例患者同時(shí)伴有皮疹現(xiàn)象。便秘患者通過(guò)加用酚酞片、大黃等通便藥物后均未影響進(jìn)一步的治療。所有患者無(wú)肝功能損害，無(wú)血白細(xì)胞減少及骨髓抑制，無(wú)昏迷、抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)減少反應(yīng)停的用量及采取對(duì)癥處理后皮疹、乏力、嗜睡等癥狀減輕，可耐受治療。
3 討 論
多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎損害以腎功能衰竭最為常見(jiàn)，占腎損害的50%左右，腎功能衰竭是高瘤負(fù)荷的重要標(biāo)志之一[3]。多發(fā)性骨髓瘤的傳統(tǒng)治療是以化療為主，化療方案主要是MP方案(馬法蘭、潑尼松)、VAD方案(長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松)、M2方案(卡氮芥、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、潑尼松、長(zhǎng)春新堿)等，其總有效率為40%～60%[1]。本研究的對(duì)象是多發(fā)性骨髓瘤合并腎功能衰竭患者，在傳統(tǒng)的VAD化療方案基礎(chǔ)上加用反應(yīng)停治療，旨在觀察多發(fā)性骨髓瘤的緩解和腎功能的逆轉(zhuǎn)情況。
反應(yīng)停于1953年在西德首先合成，1957、1958年分別在西德和英國(guó)用于控制婦女妊娠期精神緊張，防治孕婦惡心等癥狀，并且因其具有安眠作用而被大量應(yīng)用于臨床，風(fēng)靡一時(shí)。1961年因其明顯高發(fā)的致畸作用而在臨床被禁止使用。1999年Singhal等[4]首先報(bào)道反應(yīng)停單藥治療多發(fā)性骨髓瘤84例，其中76例為大劑量化療后復(fù)發(fā)者，取得令人滿意的效果。反應(yīng)停具有多種藥理作用[6-7]：①直接作用于骨髓瘤細(xì)胞或骨髓基質(zhì)細(xì)胞抑制其生長(zhǎng);②抑制骨髓瘤細(xì)胞或骨髓基質(zhì)細(xì)胞間的黏附，改變腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存和耐藥性;③抑制促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和生存的細(xì)胞因子(如IL-6、IL-1β、IL-10、TNF-α)的分泌或降低其生物活性;④抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(BFGF-2)的活性和骨髓瘤血管新生;⑤免疫調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞反應(yīng)并產(chǎn)生IFN-γ和IL-2。
本研究結(jié)果顯示，經(jīng)反應(yīng)停合并VAD化療方案治療后，大部分多發(fā)性骨髓瘤患者臨床癥狀有所緩解，腎功能較治療前有所好轉(zhuǎn)，漿細(xì)胞比例及M蛋白水平有所下降，總有效率達(dá)83.3%。當(dāng)然，由于本研究樣本量較小，觀察時(shí)間短，其結(jié)果可能不全面，可能存在一些誤差。即便如此，我們應(yīng)該看到反應(yīng)停聯(lián)合VAD化療在治療多發(fā)性骨髓瘤合并腎功能衰竭中取得了較好的療效。并且，由于反應(yīng)停的作用機(jī)制不同于其他化療藥物，無(wú)骨髓抑制作用，副作用較小，既可以單獨(dú)使用，也可與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可用于初始多發(fā)性骨髓瘤，也可用于難治性多發(fā)性骨髓瘤，值得廣大臨床工作者進(jìn)一步研究。
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